创新药研发掌门人请重视这个关键关口：Do more Learn more Be more

新药发现和开发是一个漫长且复杂的过程。近些年来，将新药推向临床的成本和时间线显著增加。尽管制药公司增加了研究基础设施的投资，并在可用的科学工具方面取得了技术进步，比如基因组学和蛋白质组学的利用、基于靶点和表型的疗效筛选的互补性平台、药物再利用和重新定位、合作研究（重点关注未满足的治疗领域）、外包策略以及药物建模和人工智能，努力增加药物开发管道中分子数量。但是有一个很明显的现象，大公司在进行研发管线的收缩与调整，尽量将资源倾斜到更加有前景的项目上。

还有一个明显趋势，更多的IND申报来自于小型的biotech。但是小型和大型制药公司同样面临着前所未有的压力，要求它们在增加成功开发项目数量的同时，降低成本并加快候选药物的上市速度，即降本增效。为了实现这一目标，一方面，需要提供快速、廉价的开发方法，以最少的资源进入临床试验阶段，以提高生产效率并满足财务限制。另一方面，随着后期临床试验的成本和时间表螺旋上升，药物开发人员需要在临床开发的早期回答关键的开发问题，以最大限度地提高快速进入市场的机会。

一个残酷的现实是新药的研发犹如吞金具兽消耗着企业的生存之本，新药开发周期平均需要超过10-15年的时间，每种新药获批临床使用的平均成本超过10-20亿美元。企业也是相当谨慎的走好每一步，因为一个新药的项目越往后深入，所消耗的金钱量呈现“陡峭之势”的攀升。

IND的申报是新药开发阶段性的成就，接下来新药研发不再局限于实验室，细胞，动物，而是要进入人体，即临床试验。然而进入临床阶段后，残酷加剧，将有90%的候选药物会在I、II、III期临床试验或药物批准过程中失败。存在如此高失败率有4种可能原因：缺乏临床疗效（40-50%）、毒性不可控（30%）、成药性差（10-15%）、缺乏市场需求和产品规划策略不善（10%）。Ⅱ期临床更是被成为新药研发的“死亡之谷”，因为失败率之高，也令研发企业慎之又慎。

行业在加剧内卷，药物分子性质越来越差，催促着研发人员更快更好更加科学适应这些变化。制剂开发作为新药研发重要一环，如何应对呢，为企业排忧解难？

对于制剂人员来说，新药研发的核心工作还是制剂开发，如何找到新药开发种合适的处方去适应新药开发的节奏和要求似乎才是“正道”。Wyeth在一篇学术论文中提高首次人体临床（FIH）到概念验证（POC）处方开发策略-“Right-First-Time”。描述了一种“首次成功”的方法，用于开发用于首次人体到概念验证研究的处方，以满足减少从IND到NDA项目开发时间（如短至四年）。一般来说，制剂处方是根据药物物理化学性质和生物药剂学特性（包括溶解度、渗透性和稳定性等）量身定制的。

目前新药分子的性质呈现一个明显的特征，即药物分子的溶解度很差，造成药物口服体内吸收不足，生物利用度低。开发候选药物的溶解性差会限制生物靶点的药物浓度，从而导致治疗效果的丧失。增加剂量可以克服治疗效果的不足，但可能导致吸收的高度可变性，这可能对安全性和疗效不利。由于这些原因，增溶技术在制药领域的应用越来越多。

增溶技术广泛用于减少大多数化合物的口服吸收变异性。在增溶制剂处方开发中需要添加必要的功能性辅料，例如稀释剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂、崩解剂和润滑剂等。最大限度地减少了处方变更是必要的，因为功能性辅料的变更不仅可能影响制剂的特性，还会影响药物在体内生物药剂学变化，所造成的这些变化，体内PK桥接研究似乎无法避免。一旦试图通过PK桥接去解释这种变化，那么在浪费时间和资源的同时，也面临着试验失败的风险。降低风险的策略，就是不让这种风险发生，即不变更，在前期设计处方时候，充分考虑到这边情况。作者曾经在“从宏观角度抓住药物研发的生命线”这篇文章介绍过药物研发的最新模式，即全局考虑，充分理解QbD的理念，以终为始。阅读不同医药巨头科学家的发文，总是可以找到“似曾相识”的感觉。

FIH处方开发的周期时间与IND毒理学研究一致，通常为4-6个月。制剂开发周期，包括处方前研究，制剂处方工艺开发和IND申报，作者参加过的IND申报，所用时间大约7-12月（主要和公司的制剂开发策略，项目难易程度，部门配合及申报策略有关）。基于BCS分类系统，大概可以判定项目开发的难度，从高溶解性，高渗透性的BCS Ⅰ化合物的0.5个到具有低溶解性，低渗透性的高给药障碍的BCS Ⅳ化合物的3个全时间当量。这种理念与方法，其实和其他国际医药巨头提到的药物可开发性评估的理念不谋而合（相关推荐阅读见文末）。

Wyeth工作也是卓有成效的，通过90%的时间从FIH到POC采用相同的处方，并在80%的时间内保持从POC到商业制造的相同处方平台。该策略通过重叠临床研究阶段和消除因PK桥接研究导致的临床停工期，将IND到NDA的周期时间从7年减少到4年。

其实，在首次人体临床（FIH）研究中使用制剂产品药具有两种不同的配方策略：商业模式（commercial approach）有利于与最终可销售产品相似的FIH配方；相反，适用性（Fit-for-purpose approach，FFP）范式依赖于使用最简单的配方，以满足早期临床目标和概念验证研究的需要。

典型的FFP配方包括API装在瓶中（纯API装在一个或多个小瓶中，用于给药前进行复溶）；API装在胶囊中（纯API直接装在胶囊里）；API在液体介质中配制的即用溶液或混悬液。通过使用简单的胶囊药物或瓶中药物方法加速进入FIH。

众所周知，在药物开发的早期阶段，失败率很高。这对早期FIH试验阶段进行大量资源投资的必要性提出了质疑。FIH试验的理想给药方法通常是一种简单、成本效益高的制剂，以支持尽早在人体内给药。使用FFP制剂可以加速药物进入FIH研究，同时限制API和其他资源的使用。这种策略恰好与早期制剂开发风险相互符合。

这样做的缺点是许多药物的吸收、分布和消除不利，需要进行配制以促进和确保生物利用度。使用FFP方法可能最终导致更大的开发成本和时间。FFP方法推迟了对广泛的产品开发和流程优化的需求。例如，使用不可销售的制剂（例如，不适合大规模生产和/或不满足市场和商业需求）进入临床试验阶段，将需要在开发后期引入一些制剂变更（例如，额外的辅料和制造工艺）。这些变化可能会改变初始FFP制剂的药代动力学，因此需要额外的体内生物相容性研究，以将FFP制剂与最终上市产品连接起来。

在国内来说，我们看到很多的新药公司在IND申报中选择更成熟配方的情况居多，其中简单的混合物被配制成固体制剂，如胶囊和片剂。这样可能更加符合国内对于申报的要求和指导。因为商业模式处方的优势：

（i）提高了临床研究的成功率；

（ii药监部门加快了治疗严重疾病药物的审批途径，从而缩短了上市时间，包括Ⅱ期研究后的审批时间；

（iii）FIH和PoC中的稳健配方，为项目团队决定疗效/安全性的证明或缺乏提供具体信息；

（iv）临床研究中的最小配方变化，这使得项目能够加速并避免耗时昂贵的人类PK桥接研究

（v）扩大I/IIa期临床试验，特别是肿瘤学药物的最新趋势。

总结：国内新药开发在加速与国际接轨和融合，适时的学习国际医药巨头的研发理念和方法是医药研发人员提高个人研发素养的必由之路。当然，对于研发策略，包括制剂处方的选择问题，在学习其理念的同时，也需与各自公司的具体情况，项目的申报策略以及化合物的理化性质等相联系，做出合适且正确的决策。路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。

奈何作者学识有限，以上文字如有不妥之处，还请各位老师见谅。学习仍在继续，盼尔共同前往。