核酸药物“淘金热”，递送系统成角逐“高地”！

核酸药物递送系统

药融圈

2023/06/20

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mRNA技术凭借着新冠疫情一举走红，并被MIT Technology Review评为2021年“十大突破性技术”之一。相应地，由核酸药物引领的“现代新药第三次浪潮”也越发汹涌，核酸药物正成为全球新药研发炙手可热的领域。

核酸药物主要包括ASO（反义寡核苷酸）、siRNA（小干扰RNA）、miRNA（微小RNA）、核酸适配体（Aptamer）、saRNA（小激活RNA）、mRNA（信使RNA）等。与小分子、抗体药物相比，核酸药物具有特异性强、设计简便、研发周期短、靶点丰富等优势，理论上可应用于感染性疾病、心血管疾病、代谢类疾病以及肿瘤等多种疾病领域。然而技术的开发与应用并非一蹴而就，以mRNA技术为例，从mRNA第一次被人类所发现到首款新冠mRNA疫苗的发明经历了60年时间，从一开始的不被看好，到后来的名扬天下，背后是一大批科学家筚路蓝缕，上下求索。

来源：Nature Portfolio

核酸药物的开发面临着两大难点：首先是人体对外源RNA的防御机制，在细胞外，RNA酶可以迅速将RNA分解，同样细胞内也存在一系列针对外源RNA的防御反应，如何帮助RNA躲避免疫检测进入细胞是一大挑战；第二个难点就是如何设计合适的包装技术，能够将RNA送入细胞的同时避免细胞毒性，保证安全性。

核酸药物递送难题

来源：平安证券

因此，药物递送系统成为了核酸药物开发的主要核心与挑战之一，也是核酸药物实现临床应用的重要基础。

核酸药物递送系统主要分为病毒性载体和非病毒性载体两类，常见的病毒性载体包括腺相关病毒、慢病毒等，由于利用了野生型病毒固有的能力，可以高效转染细胞，因而被大多数细胞和基因治疗项目所采用，但这类载体对核酸分子的尺寸有限制，而且需要复杂的制备过程，成本较高，更重要的是存在免疫原性、致癌性等安全隐患。因此非病毒性载体具有更高的安全性，成为当前核酸药物递送的主流，但缺点是转染效率较低。而近年来，随着转染效率、特异性和安全性的改进，临床试验中使用非病毒性载体的数量逐渐增加，常见的非病毒性载体包括阳离子脂质、高分子聚合物等。

递送技术是核酸药物研发的半壁江山，掌握了递送技术的企业更容易成为行业“香饽饽”。

1.LNP（脂质纳米颗粒）

脂质纳米颗粒（LNP）是当前核酸药物研究与应用中使用最广泛的递送系统之一，三大mRNA巨头BioNTech、Moderna和CureVac均使用LNP作为递送载体。全球首款获批的siRNA药物Patisiran（Onpattro）便是采用了LNP递送技术。LNP主要由可电离阳离子脂质、中性脂质、聚乙二醇脂质和胆固醇按照不同的比例构成。LNP具有包封率高并且能够有效转染、组织穿透性强，有利于输送治疗剂，细胞毒性和免疫原性低等多项优势。药融圈旗下，药融云数据www.pharnexcloud.com显示，国内采用LNP递送技术的企业有石药集团、艾博生物、海昶生物、深信生物、嘉晨西海、新合生物、威斯津生物等。

2.LPP（脂质多聚复合物）

LPP（lipopolyplex，脂质多聚复合物）纳米递送平台是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构，具有国内唯一在欧美授权的递送系统专利。LPP的双层纳米粒和传统的LNP相比具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。LPP平台优异的树突状细胞靶向性可以更好地通过抗原递呈激活T细胞的免疫反应，从而达到理想的免疫治疗效果。国内采用LPP递送技术的代表企业有斯微生物。

3.GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）偶联修饰

GalNAc偶联修饰也是当下热门的核酸药物递送系统，核酸药物先驱Alnylam便是基于该技术构建了多个药物管线。GalNAc偶联修饰通过将GalNAc以三价态的方式共价偶联至核酸3’末端构成单缀合物。该技术具有高度的肝靶向特异性，经皮下注射后，能够迅速通过循环系统进入肝脏，并实现长效抑制作用。在国内，圣诺医药开发的新型GalNAc-RNAi递送平台，GalAhead™和PDoV-GalNAc，能够针对性地递送到肝脏肝细胞，具有增强的内体逃逸特性和siRNA双靶向设计，依靠肽结合物和独特的RNA结构，能够同时靶向一个或多个基因。相较于传统的GalNAc-RNAi递送平台，公司的专利配方提高了细胞的吸收率，实现了多基因靶向，并提供了更高的效率。

4.外泌体递送系统

外泌体（exosome）是由细胞内多泡体与细胞膜融合后，释放到细胞外基质中的膜性囊泡。作为天然内源性转运载体，外泌体具有细胞跨膜摄取效率高、不存在内体逃逸问题、无免疫源性问题、能够穿过血脑屏障等优势，在核酸药物递送领域具有应用潜力。在国内使用外泌体作为递送手段的核酸药物企业有艾码生物等。

在核酸药物领域已有多种递送技术成功实现应用，同时新的递送技术也在不断开发和探索中，如多肽纳米药物递送系统、细胞外囊泡递送系统、新型聚合物纳米药物递送等等，但在全球的核酸药物“淘金热”当中，依然有许多问题需要解决，如非肝脏、脾脏部位的靶向递送，以及核酸药物开发过程中的难以成药、效力不足、安全性等问题，因此对于核酸药物研发企业，机遇与挑战共存。