小试开发处方研究-填充剂篇_摩熵医药(原药融云)

小试开发处方研究-填充剂篇

小试开发填充剂

药事纵横

2023/06/08

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口服固制剂是一类经口服用后在胃肠道内吸收而作用于全身或保留在消化道内起局部作用的药物剂型。口服制剂的优点在于其服用方便，依从性好，容易摄取和携带，安全性高，适合多种药物，临床中使用广泛。但口服固体制剂要经过胃肠道的吸收，也不适用与昏迷、呕吐等不能口服的病人；且药物易受胃肠道内容物的影响，因此易被消化液破坏或在消化道中难以吸收的药物也不宜制成口服固体制剂。

固体制剂通常由主药和辅料组成。辅料亦称赋形剂，是指固体制剂内除了主药以外一切附加物料的总称。根据辅料在固体制剂处方中的性质和功能不同，常将固体制剂的辅料分为以下几类：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及释放调节剂，有时可根据需要加入着色剂和娇味剂等，以改善制剂的外观和口味。

固体制剂的辅料需符合以下要求：a较高的化学稳定性，不与主药发生任何物理化学反应；b对人体无毒、无害、无不良反应；c不影响主药的疗效和含量。

在上一篇中，我们已经介绍了粘合剂《小试开发处方研究-粘合剂篇》，本篇主要介绍填充剂。填充剂作为处方中重要组成成份，其在处方中占比一般较大，处方中填充剂的主要作用是赋形以及改善总混物料的流动性及可压性，压片工序中填充剂的形变机制对片剂成型性起到关键作用。弹性形变物料压片时易产生应变速率敏感性，故处方中尽量避免大量使用弹性形变填充剂；而塑性形变和脆性形变填充剂则会降低其应变的敏感性，其二者常常搭配使用，从而产生协同作用，使得总混物料具有极好的可压性。常用填充剂见下表1：

表1：口服固体制剂中常见填充剂

1、乳糖

下面主要根据其制备工艺对各种乳糖进行详细的分析阐述，根据其制备工艺主要分为研磨乳糖、筛分乳糖、颗粒乳糖、喷雾干燥乳糖。

◊研磨乳糖：研磨乳糖根据其研磨工艺形成更细的有着锐角边缘的颗粒，其具有较小的粒径及较大的比表面积，压片过程中由于脆性形变可产生干净、无润滑的颗粒表面，进而更有利于提高片剂的可压性，适合湿法制粒及干法制粒工艺。

◊筛分乳糖：把研磨乳糖经过筛分可得到粒径分布范围较窄及流动性良好的筛分乳糖，筛分乳糖适合胶囊填充及粉末混合。

◊颗粒乳糖：颗粒乳糖通过持续喷雾制粒形成，水作为粘合剂被喷到流动的细粉研磨乳糖粉末上，形成液体桥，将乳糖粉末粘结在一起。水分蒸发后，乳糖细粉由于液体桥的原因依然粘结在一起，形成乳糖颗粒。在颗粒乳糖制备过程中，没有无定形乳糖产生，因而产品是稳定不易吸潮的纯α-一水乳糖颗粒。颗粒乳糖具有良好的流动性及可压性，适合直压工艺。

◊喷雾干燥乳糖：喷雾干燥乳糖是由研磨的细粉一水乳糖混悬液经喷雾干燥得到，由于水分快速蒸发，乳糖在喷雾干燥过程中形成无定形乳糖。喷雾干燥乳糖含有纯的结晶α-一水乳糖及少量无定形乳糖（约10-15%的无定形乳糖）。无定形乳糖可以改善乳糖的压力/硬度比，与结晶的α-一水乳糖相比，喷雾干燥乳糖具有更好的可压性。与α，β-乳糖在压缩时发生脆性形变不同，无定形乳糖具有塑性形变的特性。因此，喷雾干燥乳糖含2种乳糖所具有的塑性形变与脆性形变的协同作用，使其具有更好的可压性；且喷雾干燥乳糖拥有近球形形状，使其也具有较好的流动性。良好的流动性及优异的可压性是直压工艺首选的填充剂。

下面为仿制药A片处方开发过程中乳糖型号筛选示例（乳糖在处方中占比64%）。详见表2和图1.

表2：不同型号乳糖在处方开发中的筛选（压片工序）

图1：处方中不同型号乳糖下压力硬度图

结论：根据表2、图1可知，不同型号乳糖压制的样品的压力-硬度曲线不一致，且总混粉末的休止角差异较大，对后续压片能否顺利进行会产生重要影响；根据表2结果：颗粒乳糖和喷雾干燥乳糖的流动性能满足后续压片，而研磨乳糖流动性差，会使后续压片不能顺利进行；根据图1结果：颗粒乳糖和喷雾干燥乳糖可压性较研磨乳糖差，同样压力下颗粒乳糖和喷雾干燥乳糖得到的硬度低。结合以上几点，想要总混物料同时兼顾良好的流动性及良好的可压性，处方中可以使用2种乳糖（喷雾干燥乳糖：研磨乳糖比例为1：1）。

2、微晶纤维素

微晶纤维素广泛用于药物制剂，主要是在口服片剂和胶囊剂中作为粘合剂、填充剂，同时还可用于助流剂和崩解剂。即可用于湿法制粒，又可用于直接压片。但是微晶纤维素作为水不溶性辅料，而乳糖作为水溶性辅料，有利于药物溶出。其二者在处方种的比例应重点考察，具体示例见表3.

表3：乳糖和微晶纤维素比例考察