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ALZA是全球载药技术的先驱，也是集大成者，虽然早在2001年就已经被强生收购，但因为ALZA巨大的成就至今仍有大量的拥趸。ALZA凭借超前的设计和数十年如一日的钻研，让诸多的“不可能”变成了可能，用技术一次次地改变了药物的临床治疗。从透皮贴到渗透泵，再到脂质体和植入剂，ALZA一次又一次让老药二次焕发青春。由于没有一家载药公司能够像ALZA一样同时精通各种技术，而且还都是赛道的领头羊，ALZA成为资本市场的宠儿。ALZA的成功离不开创始人Alejandro Zaffaroni超前的思维和独特的管理，然而在ALZA如日中天之际，77岁高龄的Zaffaroni将ALZA卖给了强生，自己再去开辟全新的赛道，是一个一生都在用才华和技术改变治疗的人，他的故事也非常值得后人传颂和学习。在我国仿制药严重内卷的形势之下，很多企业都在寻求转型，而ALZA和Zaffaroni的成功案例正好可为广大同仁提供参考，希望广大读者在本文的基础上，进一步研究学习，以获得其中的精髓。
一、ALZA与Alejandro Zaffaroni
ALZA成立于1968 年，创始人Alejandro Zaffaroni使用他本人名字中的4个字母合成了“ALZA”一词。Zaffaroni于1923年出生于乌拉圭，1945年乘船来到美国纽约，然后在罗切斯特大学学习和深造。在罗切斯特大学攻读博士学位期间，他提出了用纸色谱分离甾体激素的方法，后来该方法进一步被发展成为“Zaffaroni技术”，这种“技术”成为当时重要的分析方法，帮助Upjohn公司首次合成了可的松。1949年，Zaffaroni获得了罗切斯特大学的生物化学博士学位，并于1951年获得了美国独立卫生院（NIH）的奖学金。
ALZA公司基本信息
截图来源：药融云投融资数据库
因为攻读博士期间一直从事甾体激素研究，他毕业后加入了一家墨西哥从事避孕药物开发的小公司Syntex。仅仅5年时间，才华横溢的Zaffaroni就发展成为了该公司的董事兼执行副总裁，期间也申请了大量甾体激素相关的专利。20世纪60年代初，Syntex公司的业务拓展到了美国，Zaffaroni被任命为加州总部的负责人。随着Syntex在美国业务的快速成长，Zaffaroni觉得创业时机也已成熟，于是他卖掉了Syntex的股份换得300万美元，开始另立门户。
虽然Zaffaroni是合成生物学背景，但他看到了载药技术的巨大潜力，于是立志于用载药技术改变药物的临床治疗。当时药物仅有注射剂、片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂等简单的剂型，而且药物分子本身也存在很多缺陷，改良的空间非常巨大。因为概念新颖，当时有人将其潜力形象地比喻为：ALZA未来的产品可以填满一车队的卡车。ALZA最早开发的是透皮贴剂，然而，从1968年诞生到1979年第一个产品获批，中间隔了11年，在这漫长的岁月中，ALZA几乎没有收入，但 Zaffaroni从未放弃创新和探索。因为经济极其困难，1977年，化工巨头Ciba-Geigy投资并控股了 ALZA，然而在1982年，ALZA再次独立，并于次年登录了美国证券交易所。因为有这段渊源，Ciba-Geigy乃至后来的诺华，产品升级和改良一直是丰富产品管线的一大重要手段。
1982年ALZA首次开发出年销售额突破1亿美元的产品，开始初露锋芒。在随后的几年里，ALZA逐渐向巅峰迈进，年平均营收增长率达48%，利润增长率达220%。1989年，ALZA成功开发出年销售额超过10亿美元的产品Procardia XL，1990年又开发出年销售额超过20亿美元的产品Duragesic，两大产品的上市，让ALZA成为载药技术领域的“神话”。1990年时，ALZA的营收达到了1.1亿美元，研发管线里积攒了40多个产品。
尽管20世纪90年代，全球范围内已经诞生了多家载药技术巨头，如Debio、Elan、Bovial和Alkermes 等，但ALZA更加炙手可热，旗下的多种技术都开始大放光彩，不论是透皮贴和渗透泵，还是脂质体和植入剂，ALZA几乎都走在最前沿，用投资人的话说，那时的ALZA几乎没有竞争对手，因为没有其他公司能够精通如此多的载药技术。随着各种载药技术的逐渐成熟，ALZA的规模也不断扩大，营收从1990年的1.1亿美元增长到1999年的7.96 亿美元，员工总数1990年的650人增加到2000年的2030人，而且还拥有了自己的销售队伍，产品净销售额在1999年达到了4.5亿美元。然而ALZA的成就并不限于此，ALZA 的技术专利已经广泛渗透到各个载药技术领域，每年从世界各地收取的授权费都高达上亿美元。2000年，ALZA又推出了新型渗透泵产品Concerta，这又是一个让制药巨头垂涎的重磅炸弹，最终强生以123亿美元的价格，在2001年将ALZA纳入了怀抱……
一个成功的企业，永远离不开一位成功的创始人，创始人思想永远是企业生存的灵魂。《自然》杂志对Alejandro Zaffaroni作如是描述：他思想超前，富有远见，敢于冒险而勇于挑战，他能够巧妙地利用技术将基础发现转化为商业应用。他在生物技术领域创造了一种全新商业模式，成功地让没有1美元收入的ALZA上市，且股票价格在很短的时间里从发行价的1美元涨到了30美元。在团队管理上，Alejandro Zaffaroni是一个主张“自由发挥”的人，他认为作为管理者不应该密切监督自己的研究团队在干什么，相反，他关心如何设计公司架构以保障跨学科交流的畅通。他通过各种方式激发员工的创造力，希望员工都能“干大事”，以至于此后的数十年里，40多位从ALZA走出的员工都去其他公司担任了首席执行官（CEO）。
二、ALZA与透皮贴
Zaffaroni的最初想法是开发一种能够透过皮肤、达到持续、可控释药的载药系统。就在ALZA成立后的第二年，该公司就设计出了第一个透皮递送装置，并申请了专利。根据其专利描述，这是一种含粘附层、储药库的“绷带”，可通过皮肤持续、受控地向全身释放药物。Zaffaroni设计透皮载药系统的目的在于解决当时注射剂和口服制剂存在的诸多不足，例如①许多药物（如甾体类激素）虽然口服吸收快，但代谢也快，很难长时间维持疗效，患者需要频繁吃药，为了达到理想的治疗效果，需开发出24小时一次给药的剂型；②许多药物达不到理想的血药浓度水平，或某些微环境中达不到理想的治疗浓度；③口服给药产品无法达到持续稳定的血药浓度水平（存在波动），原因在于药物的吸收容易受食物、肠道蠕动、经肠吸收入血周转率和肠道菌群等因素影响；④注射给药容易引起注射部位疼痛、血药浓度波动和感染风险；⑤直肠栓和舌下片等给药途径容易引起疗效不一致（个体差异大），而透皮制剂是一种兼顾方便使用、持续释放、无痛感、无消化道不良反应、无首过效应、血药浓度平稳的理想载药形式。
ALZA成立以后的十几年里，一直持续地进行技术改进，陆续申请了数十项专利，产品涉及“含药绷带（bandage）”、“含药布条（tape）”、“粘附贴（adhesive patch）”等。为了找到适合于开发透皮贴剂的药物，ALZA测试了大量的分子，包括抗生素、镇静催眠药、甾体类激素、利血平、氯丙嗪、阿司匹林、水杨酰胺等。然而这些药物大多都不适于制备透皮贴剂，因为它们要么不溶于水，要么无法透过皮肤。后来科学家们研究发现，难溶药物可以溶解于可溶性的基质中而提高对皮肤的穿透性，于是找出了所谓的“促渗剂”。渐渐地，他们发现一大类物质都可以作为促渗剂，科学家只需要根据药物的性质进一步筛选出最优的组合和用量。在开发促渗剂的同时，ALZA也对粘附胶进行了优化，而且在配方的设计上还加入了患者用药体验的元素，如使皮肤感到凉爽（cool）。
虽然ALZA科学家发现了一类促渗剂，但依然为寻找能顺利透过皮肤的药物分子而烦恼。几乎在开发透皮制剂的同一时期，ALZA也在尝试开发眼部塞入制剂（ocular insert），因为开发眼部制剂，ALZA无意中找到了灵感。1974年，ALZA 推出了首个眼科用药Ocusert Pilo-20/40（毛果芸香碱），虽然该产品未带来第一桶金，但ALZA在开发眼科用药的过程中意外发现东莨菪碱可以大量透过皮肤。东莨菪碱口服给药因生物利用度低而个体差异较大、而且半衰期段，从技术角度讲是开发透皮贴剂的理想选择。在东莨菪碱透皮贴设计完成后，ALZA在游艇上设计了用药试验。结果显示疗效非常理想，使用了东莨菪碱透皮贴剂的受试者在游艇的剧烈颠簸之下，没有出现头晕、呕吐等现象，但使用安慰剂的受试者则有明显的晕船特征。后来，该项目获得了美国海军的高度关注，并提供了一定的资金支持。随后进一步的试验发现，使用ALZA的透皮贴可使晕动症发生率下降75%。
在随后的几年里，ALZA进行了大量的尝试，逐渐厘清了哪些药物分子适合用于制备透皮贴剂，哪些不行。于是基于经验的总结，科学家得出的结论是与分子的分子量、极性、溶解性、脂溶性等物理参数相关，于是渐渐地奠定了透皮载药系统的理论基础。
1979年，FDA批准了东莨菪碱透皮贴（Transderm scop）开启了现代化透皮载药系统的篇章，但该产品并没有为ALZA带来丰厚的回报。当初 ALZA计划开发抗晕动症的贴剂时，销售人员就提出了反对意见，他们认为这样的产品很难商业化。但 Zaffaroni认为，这只是一个跳板，他相信会有更多的透皮贴产品会获得FDA 的批准，而且他相信能够通过透皮贴打开一道深度商业合作的大门。
事实证明Zaffaroni 的赌注并没有押错，虽然东莨菪碱透皮贴的确只是一个“跳板”，但ALZA 很快借此踏进了透皮贴的成功之门。1981年，硝酸甘油透皮贴Transderm-Nitro 获得了 FDA的批准，用于冠心病的长期治疗和预防心绞痛发作，与洋地黄和（或）利尿剂合用治疗慢性心衰，这是ALZA第二个透皮贴产品。将硝酸甘油制成透皮贴后，其生物利用度提高了55%，适应证得到了扩展，病人用药的依从性也有了提高。基于明显的临床优势，Transderm-Nitro 当时在美国一炮走红，成为ALZA 首个销售额超过1 亿美元的产品。
1984 年，ALZA 第三个透皮贴——可乐定透皮贴Catapres 获得FDA 批准，尽管该产品没有硝酸甘油透皮贴那样有巨大的临床优势，但也成为当时销售额超过1 亿美元的重磅产品。1990 年，FDA 批准了芬太尼透皮贴Duragesic，该产品不但实现了芬太尼的缓释给药，还大幅提高了芬太尼的生物利用度，首次实现了芬太尼在慢性疼痛领域的应用。1991 年，尼古丁透皮贴Nicoderm 又成功获得了FDA 的批准，这是美国首个戒烟贴，也是最受美国人喜爱的戒烟产品之一。1993 年， ALZA 的睾酮透皮贴Testoderm 获批上市，用于性欲低下治疗，再一次改变了人们对睾酮这一药物的认识。
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截图来源：药融云全球药物研发数据库
在ALZA 透皮贴获得接二连三成功之后的几十年里，透皮贴成为一种药物给药途径改良的潮流，全球市场一度超过100 亿美元。尽管当今全球已经兴起多家透皮贴巨头，但相比当年 ALZA所取得的成就，依然无法同日而语。在众多的透皮贴里，销售额峰值超过1 亿美元的产品只有10 余个，其中5 个是ALZA 开发的杰作，而且唯一一个销售额峰值超过20 亿美元的产品也出自ALZA。
时至今日，ALZA 开发的那些重磅透皮贴剂产品仍是制药企业争先仿制的对象。ALZA之所以能够成功，是因为该公司能够高屋建瓴地看清楚当前药物所存在的不足，能够找到最有潜力进行制剂改造的产品。从ALZA在透皮贴上的成功案例，我们不难得到一个结论，那就是成功的改良必须具有创意的设计，然后根据设计去开发载药技术、辅料和生产设备，而不是在现有技术平台上照葫芦画瓢，如果跳不出仿制的桎梏，永远也感悟不到改良的精髓。美国的505b2产品，绝大部分都没有销售额，最根本的原因就是缺乏设计的创意和临床治疗学上的额外获益。
然而ALZA也曾马失前蹄，20 世纪90 年代以后，ALZA 开始豪赌电促渗技术，但是这种超前卫的思想和高大尚的设计与当时的技术水平不匹配，ALZA 这一次失算了，Ionsys 经过了近二十年的不断尝试，但还是没有实现从实验室到市场的转化。
三、ALZA与渗透泵
除了透皮贴，ALZA 还是渗透泵技术的鼻祖。早在1970 年，ALZA 就申请了首项关于渗透泵载药技术的专利。根据该专利描述，当时人们已经试图使用蜡、脂肪、油、可溶性聚合物等材料开发新型口服载药技术，但无法实现符合零级动力学的延长释放，因为这些载体制备的药片在崩解以后，颗粒会随体积的减小而比表面积增加，药物在液体中的暴露机会也随之增加（溶出会加快）。ALZA设计了一种用半透膜包裹、而且不会崩解的新型骨架片，这就是第一代渗透泵的雏形。这一代渗透泵也被称为初级渗透泵（Elementary Osmotic Pump）。
虽然是首次申请渗透泵的专利，但在专利中，ALZA陈述得“非常到位”，不但解释了为什么普通骨架片无法实现零级释放，而且还用微分方程阐释了为什么半透膜包裹骨架片能够达到预期要求，另外还列出了一系列适合开发渗透泵的半透膜材料。很难想象，这是一家成立才刚刚2年的公司，不但已初步掌握了透皮贴剂技术，还初步掌握了眼部塞入剂技术和渗透泵技术。在随后的几年里，ALZA申请了多项专利，对这种初级渗透泵进行了多次改良，但效果均不太理想，直到1974年，该公司新申请的专利中，首次出现了在渗透膜上“开孔”的设计，而且这种设计还可以做成不同形状，供口服、阴道塞入或眼部塞入。
在1970-1980年间，ALZA申请了大量的专利，技术也逐渐走向成熟，并在1981年注册了技术品牌“OROS”。20 世纪 80年代以后，这种技术渐渐开始应用并进入市场，代表性产品为Osmosin（吲哚美辛）和Acutrim（苯丙醇胺），其中吲哚美辛因为对胃肠道刺激性大，退出了市场。初级渗透泵构造简单，对难溶药物的改造效果不理想，ALZA 在此基础上又开始了新一代渗透泵技术的研究。1982 年，首个推拉式渗透泵（Push-Pull Osmotic Pump）设计成功，与初级渗透泵不同的是，推拉式渗透泵由两个隔室组成，一个隔室为含药层，另一个隔室为不含药的助推层，助推层中的助推剂吸水后膨胀，可以将药物从小孔中推出。这种设计不但可以更好地控制药物零级释放，而且更适用于对难溶性药物的改造。首个应用推拉式渗透泵的产品Procardia XL/Adalat CR（硝苯地平）于1989 年获得FDA 批准，Procardia XL 成为首个由ALZA 开发的、年销售额破10 亿美元的产品，Adalat CR 至今还是拜耳的看家品种。
进入20 世纪90 年代以后，ALZA 开始着手使用推拉式渗透泵技术改良哌甲酯，然而在确定释药速度时，多次药动学实验结果均不理想。后来ALZA 研究人员发现推拉式渗透泵的零级释药特征无法保持哌甲酯全天的稳定疗效，于是有科学家提出这可能是机体对哌甲酯产生急性耐受性导致的，那也就很好地解释了为什么一日一次的利他林缓释片疗效不如一日两次的利他林速释片。为此，ALZA 再次对推拉式渗透泵进行升级，设计了推黏渗透泵（Push-Stick Osmotic Pump），这种渗透泵由速释和控释两部分组成，患者服药后，速释部分迅速释放，短时间将患者体内的血药浓度提升到治疗范围，然后控释部分在后续的十个小时里以零级动力学释放药物，维持患者的血药浓度在同一水平。使用推黏式渗透泵开发的产品Concerta 于2000 年获得FDA 批准，成为强生的重磅产品之一，最高年销售额达13.3 亿美元。
Concerta 可谓将渗透泵技术发挥到了极致，首次实现了哌甲酯的双时相控制释放，为此后的哌甲酯缓释制剂的改良提供了思路。除了Concerta，帕利哌酮控释片Invega 也是利用推黏式渗透泵制备的产品，最高年销售额近7亿美元。然而，ALZA 并未满足于既得的成功，ALZA在口服渗透泵的基础上又开发了植入渗透泵技术DUROS和ALZET，并成功开发上市了首个植入渗透泵产品Viadur（亮丙瑞林）。
虽然早在 20 世纪 70年代，也有其他载药公司开始开发渗透泵技术，但成就和影响力均远不及 ALZA，ALZA 的成功是大胆猜想，屡败屡战，十年如一日地试错的结果。ALZA 不仅是渗透泵技术的开拓者，也是渗透泵技术理论奠基人，美国获批的渗透泵产品，一半以上是由ALZA 开发的。除了以上产品，ALZA 开发或使用其渗透泵改造的产品还有Covera HS（维拉帕米）、Ditropan XL（奥昔布宁）、Jurnista（氢可酮）、Glucotrol XL（格列齐特）、Efidac（伪麻黄碱）、Volmax（沙丁胺醇）和 DynaCirc（伊拉地平）等。
四、ALZA 与植入剂和脂质体
ALZA不但是技术的设计者，也是真正能够将技术灵活运用于产品开发的企业，ALZA基于渗透泵技术，开发了口服渗透泵、植入渗透泵、眼部和阴道塞入渗透泵，而植入渗透泵的代表作品就是Viadur，植入以后可以在12 个月里控制释放药物。遗憾的是，尽管设计超前，但相比主流的PLGA 缓释微球，Viadur 操作繁琐且生产成本高昂，最终技术并没有转化为商业价值，拜耳在2007 年决定放弃该产品的生产和销售。
除了植入剂，ALZA也开发了脂质体技术，也是最早使用PEG修饰脂质体的公司，其脂质体的代表产品是Doxil（多柔比星），于1995 年获得FDA批准，而此后PEG 修饰的Caelyx 也获得了批准。经PEG 修饰后，药物在体内的分布特征发生改变，药物更倾向于分布在皮肤组织，因此Caelyx 可以用于卡波西肉瘤的治疗。脂质体的最大优势是降低了多柔比星的心血管毒性，Doxil/Caelyx成为脂质体领域销售额最高的产品之一，年销售额峰值近6 亿美元。
五、Alejandro Zaffaroni 的其他成就
ALZA 是制剂技术创新领域的代表，其研发的产品被业界誉为标杆。尽管在ALZA 之后，也出现了Elan、Alkermes 和Biovial等创新制剂巨头，但ALZA 精通技术之多、创新能力之强，其他企业远所不及。而ALZA 之所以取得如此大的成就，很大程度要归功于其背后这位伟大的创始人。Zaffaroni 是ALZA 的灵魂，他不但在思想上一直主导着ALZA 的创新，还积极开发员工的创造性思维，鼓励员工勇敢试错，这也就是为什么强生收购后的ALZA 不同于Zaffaroni 时期的ALZA 的原因。
Zaffaroni 在人生得意的时候，卖掉自己的股份，放弃自己的高管岗位毅然创业，并将公司定位在不是自己专长的载药技术领域（他是生物化学博士），这是一种魄力。然而魄力不等于无畏的冒险，因为Zaffaroni 在创办ALZA 之前已经看到了透皮贴的发展潜力。Zaffaroni 的思想超前体现在如何利用当前技术巧妙地将基础发现转化为商业应用，他能够知道现状的不足，能够看清未来的发展趋势。
除了一般科学家所拥有的特质， Zaffaroni超强的运作能力也不得不令人佩服，他在一个不被销售看好的领域深耕，还能史无前例地推动一个毫无收益的公司成功上市，这绝不是一般成功者能够做到的。而在创办ALZA 之后的30 多年里，他又相继创办了DNAX、Aff ymax、Aff ymetrix、Symyx、Maxygen、SurroMed、Perlegen Sciences 和Alexza 等十余家公司，这些公司在某些领域都有一定的优势，对今后的技术发展带来了深远的影响。鉴于Zaffaroni 巨大的成就和贡献，他在 1995 年获得由总统亲自颁发的美国国家技术奖。
1980 年，Zaffaroni 在加州斯坦福大学与三位杰出的科学家（其中两位为诺贝尔奖获得者）联合成立了DNAX 医学和分子生物学研究所，希望能够把细胞和分子生物学成果转化为医学应用。1982 年，成立才两年的DNAX 就被先灵葆雅以2900 万美元的价格收购，可见DNAX 前景之光明。20 世纪80 年代中期，Zaffaroni 把目光转向如何高效地进行药物发现，并于1988 年创立了Affymax 公司。该公司使用计算机来模拟测试潜在药物对靶点的效应，按照《自然》杂志的描述是首个工业化的生物化学研究，实现了计算机技术与化学相结合，而如今这项技术为药物筛选的主要手段。1994 年，Zaffaroni 与他人联合成立了Symyx，致力于超导、磁性材料、催化剂和聚合物的研发，1997 年又创办了Maxygen 公司，希望通过DNA 序列的进化来提高蛋白质或多核苷酸的功能……
Alexza 于2000 年成立，这是 Zaffaroni创办的最后一家公司，此时的 Zaffaroni 已经77 岁高龄，而他创建Alexza 的灵感则来自于香烟。因为他觉得香烟是最有效的载药系统，他注意到通过香烟吸入的尼古丁能够快速地起效，而这种尼古丁的运载方式同样可以应用于其他药物的运载。因此，Alexza 的定位是一个以吸入给药（加热产生气溶胶载药）为核心技术的公司，而吸入给药这项技术，之前的ALZA 并没有重点开拓。时至今日，Alexza 已经发展成为专利技术平台Staccato，基于Staccato 的首个吸入剂产品Adasuve（洛沙平）于2012 年获批，目前在研的产品包括芬太尼、扎来普隆、阿普唑仑、格拉司琼、阿扑吗啡等。
ALZA部分产品管线（更多请登录药融云www.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz查看）
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Staccato 技术不同于传统的干粉吸入剂、气雾剂和喷雾剂，是一种全新的载药技术。虽然类似于香烟，但看似简单的理念也无法一蹴而就，Alexza 为首个产品奋斗了12年，而且 Staccato技术尚未完全成熟，装置只能使用一次，成本高昂。或许洛沙平也只是Zaffaroni蓝图规划的一个跳板，Zaffaroni看到的是新型载药技术背后的发展潜力。
六、小结与讨论
被强生收购后的ALZA，完全不同于Zaffaroni 时代的ALZA，新技术的开创渐显乏力，最终ALZA 的大名淹没在历史的长河之中。有人认为是ALZA 在新型透皮技术的开发上屡次受挫，让强生对其失去了信心；也有人认为是渗透泵片生产成本过高，而部分产品被一些仿制药企业使用骨架技术做到了BE 等效，因此逐渐丧失了市场竞争力；还有人认为是生物技术的普及导致创新药研发成功率大幅上升，创新制剂的投资回报率相形见绌，使得强生把更多资金投向了生物制药。然而不论如何，ALZA 的制剂改良思想一直影响着强生的后人，这才有从利培酮到帕利哌酮制剂改良的“经典范例”。
总结ALZA 的发展史，ALZA的成功都是开创性的，而不是发展或复制性的，ALZA的成功来自超前的设计和数十年如一日的探索与试错。ALZA的成功离不开伟大的 Zaffaroni博士，他的预见性、洞察力、执着与冒险的精神都非一般企业家所及。除此以外，Zaffaroni还极具人格魅力，他认为成功的管理者应该设法去解决技术人员之间的沟通障碍，而不是刻板地立法去约束他们和整天监视员工在做什么，要让员工们都知道他们是“干大事的人”，这样才能让他们充分地发挥自己的主观能动性。正因为这些思想，他的公司培养出40余位药界CEO，实验室也走出诺奖级科学家，还首次实现了让一个没有任何收入的企业实现挂牌上市……
除了站在伟人的肩膀上，ALZA也是集天时、地利、人和的结果，所以ALZA的成就至今无人能复制。第一，ALZA的时代是 20 世纪八九十年代，那个时期药物较少，治疗选择缺乏，而且人类早期的创新药发现带有一定的偶然性，很多药物分子具有巨大的改良空间，所以在 ALZA 成立之初，就有人形象地将其前景比喻为“未来产品可装满一车队的卡车”，但今非昔比，大量的新分子实体已经带来了跨越性的治疗提升，很多老分子改良已经失去了意义与价值，即便少数适合改良的老分子，也已经过多年的改良而近乎完美，常规手段的改良无法再获得足够的临床优势；第二，近年来，新分子实体的原研公司普遍重视一步到位，在分子设计上就解决了药动学的不足，不仅如此，他们为了提高产品的收益，也非常重视品牌树的延伸和产品生命周期的延长，留给其他人的改良空间已经很少；第三，载药技术已经发展到了瓶颈，近20年来，载药技术几乎没有出现从“0”到“1”的飞越，大部分载药公司只做到了从“1”到“2”的提升；第四，常见的载药技术已经广泛被仿制药公司掌握，原本稀缺的资源已经开始内卷，投资回报率大幅下降，载药公司试错的动力与勇气大打折扣；第五，近年来，大部分发达国家都出现了医疗开支失控，在控费的重压之下，缺乏创意，没有足够临床优势的产品投资回报率都不理想，而且发展预期也有很大的不确定性；第六，仔细梳理 ALZA的明星产品不难发现，这些产品大多是联合新分子实体的原研公司开发的或是为原研公司量身打造的，原研公司可以在化合物专利到期前停止普通制剂的推广或供货，将普通制剂的市场迅速过渡到改良型产品，从而为这些产品的成功提供了有力的保障，除此以外，原研公司拥有最完整的药动学、药效学和临床数据，这为产品的改良成功，从技术上提供了最有力的保障。
我国仿制药集采之后，很多企业都在寻求转型，并设法在载药技术上开辟未来，为此很多人把 ALZA列为学习的榜样，但很多人并未学到 ALZA 的精髓，不过是东施效颦而已。在此，笔者建议大家转型前要有清晰的战略规划，在充分权衡自己的资源与能力、竞争赛道的变化和未来的发展潜力后再做布局，切勿人云亦云，以“改”而改。
参考文献：略
作者简介： 魏利军，副主任药师，北京药眼信息咨询有限公司创始人兼CEO，前哈药集团产品战略总监、立项部总监。2015年开始从事产品分析立项、产品线规划布局工作，现已完成上百个项目的立项和数十个产品线的规划、优化工作。2017年以来，先后在《药学进展》《中国新药杂志》《中国食品药品监管》《科学大观园》《中国医药报》《医药经济报》等出版物上发表了数十篇行业研究性文章，也参与了《2019年中国药品蓝皮书》的编写，代表著作为《跨国药企成功启示录》《仿制药企业兴衰启示录》。
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