注射剂，最初采用安瓿瓶，注射前先将安瓿的瓶颈折断，然后用注射器吸入药液再注射到人体内，安瓿瓶的风险点是锋利的玻璃容易割破皮肤，残留的药液也容易导致与其接触的人的不良反应。此外，除了安瓿瓶还需要另外一个注射器。于是经过多年的发展，将药液装载在注射器里的给药形式预灌封注射器（预充针）以及注射笔出现了。
目前预充针作为至少50种注射药物和疫苗的首选给药装置，数据显示，全球预灌封注射器针筒市场销售额预计2027年将达到73.28亿美元，很多制药企业越来越偏向使用预灌封注射器作为给药方式[8]，尤其是抗体类药物，和传统注射器药包材相比，预灌封注射器有明显的优势，比如减少注射准备步骤、降低医疗失误风险以及微生物污染的风险，可以提高产品有效利用率，节约时间，保证产品的质量和性能。
预灌封注射器以及注射笔是近年来发展起来的新型药包材，它不属于医疗器械，而是药品包装系统的组成部分，具有储存药品和普通注射两种作用。预灌封注射器以及注射笔可用于长期护理的精确的剂量的控制，从而改进患者的治疗效果，改善患者的生活质量。此外，它有助于消除间歇性治疗，实现定量调节，减少不良影响，提高治疗效率。预灌封注射器主要用于疫苗、生物制品、生化类产品、抗血栓药等产品的包装，注射笔通常应用于如胰岛素类，患者自我给药装置。
图1 | 预灌封注射器的示意图
本文即简单介绍一下预灌封注射器（预充针）无菌灌装的生产流程，即药液如何通过多个步骤灌装至预充针或注射笔中。灌装生产一般利用即用型预灌封注射器进行无菌灌装和加塞，使用即用型包材（Ready To Use）进行生产，其生产工艺主要包括拆外包、拆内包、灌装、加塞、灯检、旋杆、贴签和包装。
预充针灌装常见的生产工艺流程如下
各工序的关键工艺控制点
- 01.拆外包
拆外包的过程是将市售的即用型预灌封注射器转移到灌装机内部的过程，拆外包的过程是在A级层流保护的条件下进行，将无菌的巣盒注射器从外包装中取出，在整个拆外包过程中需要注意避免外袋对于巣盒和环境的微生物和颗粒的污染，通常在拆外包之前需要手动对外包装进行清洁擦拭和消毒，减少外包装袋上面的颗粒和微生物。
- 02.拆内包
拆内包的过程是在无菌A级环境下进行的，由于在撕膜和真空转移衬垫时有可能产生颗粒，为了避免颗粒进入注射器内，需要在撕膜和转移衬垫时避免动作幅度过大产生颗粒，并充分利用层流的气流保护注射器不被颗粒污染。在该区域进行实时的在线粒子监控，评估和控制拆内包生产过程中产生的颗粒的影响。为降低微生物污染风险，减少拆内包装手动操作，选择自动拆内包的生产工序。
- 03.灌装和加塞
灌装过程中，需要注意人员的无菌操作，应尽可能的减少人员操作对于生产过程的干扰。灌装时，应控制灌装的速度，确保灌装的精度，定期检测装量，最好使用在线称量系统。如果使用在线称量系统，需要在生产前，对在线称量系统进行校准。在加塞过程中，胶塞存在很大的挤压，而且胶塞是被强制挤出套管，所受的摩擦力很大，因此可能出现胶塞损坏、产生颗粒和密封线变形等问题，所以在套管加塞设备调试和确认中，需要对于套管的尺寸和粗糙度需要进行检查和确认，保证加塞过程中减少对胶塞的损坏，从而确保预充式注射器的密封性和产品的无菌性。
- 04.灭菌
预充针产品的灭菌和其他最终灭菌产品不同，除了需要控制好灭菌时的温度和时间外，还需要控制好产品内外压差平衡。
- 05.灯检
如果是人工灯检，灯检前，需要对灯检机的照度进行确认，确认能够满足灯检的需要。如果是使用灯检机，在灯检前，除了需要确认设备的参数满足工艺需求外，还应使用缺陷品，对灯检机进行使用前的确认。
- 06.加推杆和贴签
旋杆工序的扭矩旋转圈数或者力度需进行确认，考虑到过度旋杆有可能会影响预充针针管和胶塞的位移，导致密封性出现异常，进而造成产品无菌性受到影响，因此在培养基模拟灌装时，也需要考虑进行旋杆工序的挑战。
- 07.泡罩包装
需要确认预充式注射器已经安装在卡槽内，注射器的放置方向符合规定的要求。
- 08.装盒
装盒前，需要确认批号、生产日期、有效期的信息准确，打印前需要QA进行确认，生产过程中，需要定期确认打印信息完整准确。如果使用在线监测装置，在生产前，需要使用缺陷品，确认在线监测装置的有效性。
康日百奥作为国内具有预充针、注射笔无菌灌装生产的CDMO企业，在成立之初就已经布局了生物药常见灌装形式的无菌灌装产线（预充针，注射笔，卡式瓶，水针，冻干等），同时，包含无菌灌装在内的整体质量体系已经通过FDA第三方审计，欧盟质量受权人审计，并已经成功交付了超过120批次的成品灌装。
康日百奥Bioworkshops有着丰富的经验，无论是技术人员丰富的产线操作经验、高标准的生产流程，还是高性能设备的保障，均是为客户提供更高效地灌装服务的关键。
康日百奥Bioworkshops目前已建成投产的原液13000L（200L, 500L, 2000L）产能，可完全实现从早期临床前样品生产至商业化生产的高效衔接，同时拥有成品（Drug Product）无菌灌装生产线，可提供商业化西林瓶（水针+冻干）、预充针（注射笔）、卡式瓶无菌灌装服务，灵活满足合作伙伴对于不同工艺、不同类型制剂产线的灌装需求，灌装产量1500万支/年。
相关阅读：
参考文献：
[1] Sacha G, Rogers JA, Miller RL. Pre-filled syringes: a review of the history, manufacturing and challenges. Pharm Dev Technol. 2015;20(1):1-11. doi:10.3109/10837450.2014.982825.
[2] Turco S, King RE. Sterile dosage forms their preparation and clinical application. 3rd ed. Philadelphia: Lea & Febiger; 1987.
[3] Ingle RG, Agarwal AS. Pre-filled syringe - a ready-to-use drug delivery system: a review. Expert Opin Drug Deliv. 2014;11(9):1391-1399. doi:10.1517/17425247.2014.923400
[4]国统调查报告网：https://www.gtdcbgw.com/.
[5] Romacker M, Schoenknecht T, Forster R. The rise of prefilled syringes from niche product to primary container of choice: a short history. ONDrugDelivery. Prefilled syringes: the container of choice for today’s injec tables. 2008:4–5.
[6] Makwana S, Basu B, Makasana Y, Dharamsi A. Prefilled syringes: An innovation in parenteral packaging. Int J Pharm Investig. 2011;1(4):200-206. doi:10.4103/2230-973X.93004
[7]康日百奥：https://www.bioworkshops.com/cn/careers/culture.html.
[8] QYResearch官网：https://www.qyresearch.com.cn/reports/pre-filled-syringe-prefilled-syringe-p449089.html
关于康日百奥 康日百奥生物科技（苏州）有限公司是一家专业的生物药CDMO，位于苏州工业园区东旺路5号。公司服务范围包括生物药工艺开发、cGMP原液生产、无菌制剂灌装等。团队成员均为经验丰富的生物制药行业资深人士，对生物药CMC领域有着深刻的理解。康日百奥Bioworkshops原液产能13000L，同时拥有包含西林瓶水针，冻干，卡式瓶，预充针、注射笔等的无菌制剂灌装服务，可完全实现从早期临床前样品生产至商业化生产的高效衔接。 康日百奥Bioworkshops已成功帮助多个合作伙伴的单抗、双抗、多抗、ADC、融合蛋白、细胞因子等项目获得中国、美国、澳大利亚等的临床批件。康日百奥Bioworkshops致力于为全球合作伙伴提供高效、高质量的生物药外包服务解决方案，帮助合作伙伴缩短药物进入临床试验和上市的时间。 公司业务范围：细胞株构建 | 细胞培养 | 纯化工艺开发 | 制剂处方开发 | 分析方法开发 | 工艺表征工艺验证 | 原液和成品的cGMP生产（200L、500L、2000L） | 无菌灌装（预充针注射笔、卡式瓶、西林瓶水针、冻干）
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