摘要：随着MAH制度的全面实施，药品技术转移越来越被企业和各监管机构重视和关注，但目前国内还未设立针对药品技术转移的法规或指导原则，相关文献报道也较少，多数企业未建立完善的制度和体系去指导如何实践药品的技术转移。本文聚焦药品研发到生产的技术转移过程，通过梳理国内外关于药品生产技术转移的法规，探讨技术转移的分类及实施步骤，结合技术转移的共性问题提出分析方法转移、技术转移风险评估、转移资料交接过程的思考。为监管和企业实施技术转移提供依据。
关键词：技术转移；MAH；过程控制
引言
药品技术转移作为药品生命周期中不可或缺的重要部分，直接关系到产品的安全性、有效性和质量可控性。目前，国内还未设立针对药品技术转移的法规或指导原则，相关文献报道也较少。企业应当始终贯彻“质量源于设计”的理念，建立基于风险和科学的流程和方法设计，最终实现产品受控和数据完整性。结合我公司的具体情况，如各类仿制药新品开发、一致性评价等环节均涉及技术转移情况，本文针对药品技术转移的法规要求和具体实际过程进行了梳理，为提升公司产品质量管理提出建议。
1、技术转移的相关法规介绍
2、技术转移的分类及实施步骤
药品技术转移，是指把实验室研究开发阶段已经确立，但仅适用于实验室规模产品的技术成果向商业化生产转化。技术转移的内容包括处方工艺、中控项目、原辅包和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识等。随着中国MAH制度的实施，越来越多的企业选择将部分药品研发则委托给专业的CRO，导致研究所进入公司生产车间产生二次转移，从而导致技术转移过程越发复杂[1]。按照涉及主体不同，技术转移大体可以分为以下几类（表2）。以同一公司研究所转移至生产车间为例，具体流程主要为：成立技术转移项目组，召开项目转移启动会，指定项目组长。确定需要转移的文件清单。由接收方根据风险评估结果制定，理清转出方和转入方任务清单。实施中试/工艺验证并形成工艺验证报告。工艺验证通过及完成注册申报/申请备案要求的稳定性研究后，按照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》、《ICH M4人用药品注册通用技术文档》及相关指导原则等要求准备申报/备案资料待资料确认完整无误后进行注册申报或备案。现场核查、技术审评均通过后获得生产批文或完成备案，最终完成资料移交，正式生产。具体流程图参考如图1所示。
3、技术转移的过程控制及思考
3.1重视技术转移的共性问题
在研发产品首次进车间前进行充分的风险评估[2]，根据产品的溶解性，研究更适宜产品特性的清洗方式，加强各部门之间的沟通和协作，确保按照正确的清洁验证程序清洗，取水取样器具无污染，关注工艺的合理性和过程控制，分析方法验证和转移的合规性并重视技术转移过程中的人员培训。
3.2分析方法转移方式的思考
分析方法转移的方式通常分为4种：比对测试、两个或多个实验室共同验证、再验证和转移豁免[3]。
3.3技术转移过程中的风险评估管理
在技术转移期间，通常会伴随着变更的发生，变更的范围经常包括物料、设备、质量标准和生产工艺。变更控制是知识管理的重要组成部分，企业应建立适当的变更管理系统，并在项目结束报告中总结相关变更的原因、过程、依据及评估结论。对于合并入工艺或系统中的变更均应清楚记录。变更管理应当确保变更能够按照流程进行追踪、评估、实施和记录。充分的变更控制能够对技术转移过程中的一些调查性工作提供支持。所有关键工艺参数及质量参数必须加以控制，以确保最终药品的质量得到支持。在使用新设备时，通常使用中试批次来收集初始信息，同时最大程度地减少原辅料的使用。设计这些批次时要考虑最终的规模/设备，这一点很重要，有可能中试批次摸索出的工艺参数在商业化规模生产中并不适用，需要重新确定参数。中试批次还可用于解决转移风险评估中确定的差距。团队应共同制定取样方案，包括取样计划、样品需要进行哪些测试以及将样品送到哪个实验室进行检测等。
我公司设计的中试、工艺验证过程中的综合评估表包括以下内容（表5），通过找出转出方和转入方在人员、设备、物料、生产工艺和清洁方法、环境、检测等方面的差距和不同，评估对技术转移的影响并给出相应的对策。可参考ICH Q9给出的风险评估方法对以上方面进行评估（图2），找出关键风险点并给出相应的对策[4]。
图2 ICH Q9质量风险管理程序总览
3.4 技术转移资料的移交工作
获得生产批文或完成备案后，研究所应将注册批、工艺验证批等代表批次相关资料如批记录、检验报告、工艺验证方案、工艺验证报告等；申报资料；委托第三方进行研究的相关方案、报告等；批件及附件交技术科存档。根据生产批文、相关附件及移交的其他文件资料等，技术科制订正式的工艺规程，QA制订质量标准等文件。技术科召开生产协调会，准备获批后的首次生产。
技术科负责协调安排各部门工作，药研所、车间、QA、QC配合。生产过程中，药研所工艺研究人员应指导车间操作人员操作，必要时由车间提出再次培训要求；药研所质量研究人员指导QC分析人员分析检测。获批后的首次生产结束后，涉及生产相关部门要将生产时的情况进行汇总。确保转移工作顺利完成。
4. 总结与展望
药品生产技术转移是一个极其复杂的过程，知识和经验的传递是关键要素，传递过程以文件为载体，这些文件包括了药品的生产工艺、控制策略、工艺验证方法，除了在技术转移过程中发生重要作用，在日后的商业化生产和持续性工艺优化过程中，也是重要的参考。参与技术转移的各方应加强对技术转移工作的认识，充分掌握现有药品法律法规，优化技术转移流程，积极有效的应对医药改革带来的机遇与挑战，充分保证我司药品的安全、有效和质量可控。
参考文献
[1]李力，丁满生，路慧丽等.基于风险评估的技术转移及其管理［J］. 中国医药工业杂志，2020,51(6):795-800
[2]《药品上市许可持有人制度试点方案》政策解读［J］.中国制药信息， 2016(9): 10-11
[3]国家药典委员会，《中华人民共和国药典》2020年版 9100分析方法转移指导原则[S].北京：中国医药科技出版社，2020.
[4] 国家药品监督管理局药品审核查验中心.关于公开征求《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》意见的通知[EB/OL].(2021-11-12).http://www.cfdi.org.cn/ resource/news/ 14085.html
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