仿制药研发中的专利挖掘——制剂篇

实际工作中如何找到我们的发明点或者如何挖掘创新点申请专利保护呢？首先我们要了解一下什么是专利挖掘，专利挖掘是指从现有研发项目或技改项目中提炼出具有创新点的技术方案，并将所提炼的技术方案用专利化的语言进行描述并申请专利以获得专利保护。

仿制药的药学研究包括原料药、制剂和分析研发三大块，前面已经介绍了原料药研发过程的专利挖掘（《仿制药研发中的专利挖掘——原料药篇》），本文主要阐述仿制药研发中的制剂过程的专利挖掘。

对于精神疾病、老年人慢性病患者等需要长期服用的药物，需要考虑增加其使用顺应性、适合长期治疗的剂型。对于儿童群体，需要研制适宜儿童生理状况、方便儿童服用的药物。这些大量未满足的临床需求都迫切需要发展新剂型来解决。相对于开发原创新药，这些改良型新药具有研发风险较低、研发周期短、回报率高等特点，更适合广大的仿制药企业。

一种鲁拉西酮舌下片及其制备方法专利，申请人为北京阳光诺和药物研究有限公司，专利申请号为202110419896.7。盐酸鲁拉西酮是一种新型非典型抗精神分裂症的药物，现有上市产品剂型为普通片剂，其服用时需要用水吞服，且崩解速度缓慢，起效时间较长。而对于精神分裂症患者普遍存在吞咽困难，长期服用顺应性较差。相比现有技术产品，本发明提供的鲁拉西酮舌下片不需要用水，可直接吞服、吸收快、方便精神类疾病患者的服用。

一种盐酸托莫西汀口服溶液及其制备方法专利，专利申请人为山东达因海洋生物制药股份有限公司，申请号为201611104023 .2。盐酸托莫西汀主要用于儿童及青少年的注意缺陷/多动障碍。目前已经多个国家上市并应用。国内盐酸托莫西汀制剂上市剂型仅有胶囊剂，急需其他不同的剂型以便更加顺应不同人群，特别是儿童的用药顺应性。本发明提供了一种良好口感的盐酸托莫西汀口服液制剂，解决现有盐酸托莫西汀制剂在儿童及青少年患者服药方面的不足，其具有宜于服用、便于分剂量等特点，提高了病人服用的顺应性。

为了满足在人体内和原研相同的生物利用度，仿制药开发一般在处方选择上都尽量和原研保持一致。特别是对于注射剂，为了减少安全性风险，辅料用量都尽量要保持一致。但这只是规避研发风险的通常做法，需要结合具体项目深入剖析原研产品，原研制剂并不一定是最优的处方。比如对于口服固体制剂其有关物质稳定性、溶出的稳定性、制剂的可生产性等并没有达到理想的状态。对于一些早期上市的注射剂，为了保持效期内产品质量稳定，往往添加了抗氧剂、抑菌剂等功能性辅料，如果完全保持同原研一致反而会带来更多的安全性风险。这些潜在的问题正是在做仿制药研发的过程中需要解决的。

一种普瑞巴林胶囊及其制备方法专利，申请人为杭州百诚医药科技股份有限公司，申请号为202011120398.4。普瑞巴林胶囊原研(商品名为Lyrica)不同规格产品内容物的辅料成分一致，均为一水乳糖、玉米淀粉、滑石粉，采用直混填充工艺。然而，在普瑞巴林胶囊的开发过程中存在两大挑战：普瑞巴林分子存在伯氨基和羧基，易发生分子内缩合而产生内酰胺杂质，尤其是在湿热条件下这种分子内缩合现象更加明显，影响杂质控制；普瑞巴林原料是结晶状的粉末颗粒，可压性和流动性均较差。本发明通过选择适宜粒度和用量的硅化微晶纤维素与适宜粒度的普瑞巴林混合，既解决了产品生产过程的工艺稳定问题，也解决了产品存储过程中的稳定性问题看，更适合工业化生产。

一种格隆溴铵注射液及其制备方法专利，专利申请人为广东嘉博制药有限公司，申请号为201310639006.9。现有技术为了满足储存条件的稳定性，格隆溴铵注射液通常先将活性炭加入到料液中进行脱色，然后通过过滤机进行过滤以除去活性炭，但对于小规格的注射液来说，这种方法不宜使用，其对主药含量的吸附大，会影响注射液的贮存稳定性。现在产品也有通过加入苯甲醇来提高注射液的贮存稳定性，然而苯甲醇的添加会引起副作用，甚至会引起死亡事故的发生，尤其是儿科患者。本发明对辅料进行内毒素控制，并对料液进行精过滤，从而减少药品的热源量，提高药品的稳定性；此外，使用的辅料不具有毒性，提高了药品的安全性，所得的格隆溴铵注射液具有稳定性好、安全性高等特点，其适用范围更广。

通往山顶的路，不止一条。现有制剂的工艺不一定十全十美，仿制药研发过程的问题也不是只能依靠一种工艺解决，采用新的不同的技术可能会实现相比现有技术更好的效果，比如工艺更稳定、更简洁，降低了生产成本，更适合工业化大生产等。

一种盐酸曲美他嗪缓释制剂及其制备方法专利，申请人为南京康川济医药科技有限公司，申请号为202011214482.2。原研制剂采用的是微丸包衣的制备工艺，工艺复杂，上药效率低，存在含量均一性问题，工业化生产困难。本发明采用微片工艺，该制备工艺稳定性好，工艺简单，生产效率高，适合工业化大批量生产。

没有金刚钻别揽瓷器活。制剂生产问题的解决往往需要生产设备的改进，只有合适的生产设备才能支撑制剂工艺的顺利实施。这些改进的生产设备也是我们需要挖掘的发明点。

一种用于微粒物料装填胶囊的胶囊填充机实用新型专利，申请人为力品药业（厦门）有限公司，申请号201420602316.3。现有的胶囊机，主要是通过填充杆对填入计量盘的计量孔内的药剂进行冲压以将药剂压入胶囊内。对于微粒物料（如微片、微丸等）这种非粉末状的微粒药剂，如果使用填充杆直接对微粒物料进行冲压，很容易造成微粒物料破碎，影响药效。另外，微粒物料在装料的过程中，与计量盘发生摩擦会产生一定量的粉末，依靠填充杆直接冲压，无法将粉末与微粒物料分离，影响胶囊内微粒物料的整洁，也影响了药剂的质量。填充下料杆直接冲压会与计量孔发生摩擦，长时间运行后，会导致计量圆孔扩大、填充杆头磨损的情况。本实用新型提供了一种胶囊填充机，在进行微粒物料填充胶囊时，填充杆不会与微粒物料直接接触，从而解决了微粒物料因为受到过大的压力而破碎的情况。

由于专利药研发的高投入、高风险、长周期特点，就制药企业分布比例而言，实际上仍以仿制药企为多，我国制药企业的发展在未来仍然会以仿制为主。但是仿制药研发过程也并不是没有任何限制，如果在仿制过程中不进行技术创新，未来不仅可仿的品种会越来越少，而且遇到的专利壁垒将会越来越多。仅仅是价格战之间竞争，相信也不会是国内仿制药企所希望的，因此，国内的仿制企业在选择与企业发展相适应的仿制品种时，应当注重专利保护策略的运用。对于仿制药企业而言，仿制过程同样需要注重研发及其质量，对于销量大、仿制技术门槛较高的专利药，应当早一点动手专利预警、早一点研究开发专利技术。在原专利药的基础上进行新剂型、处方、生产工艺等方面的创新，在提高自身创新水平的同时，同样能够产生自主知识产权的专利保护，从而增加与专利药企、其他仿制药企竞争的筹码。

参考文献：

1、国家知识产权局专利数据库

2、 孙军娣, 张自强, 何淑旺, 等. 儿童口服给药固体新剂型研究进展[J]. 中国药科大学学报, 2019, 50(6): 631-640.

3、 张辉, 刘桂英. 仿制药企业的专利策略探析[J]. 中国新药杂志, 2014, 23(1): 11-16.。