PI3K/AKT/mTOR是肿瘤发生的经典通路，PI3K从被发现至今，已近四十年，PI3K作为一个被众多科学家长期关注和研究的成熟靶点，同样也受到资本市场热捧，其研发动态也被众多制药人实时关注着。而就在2022年7月，全球PI3K抑制剂研发格局又有新的变化：
- PI3K/mTOR双重抑制剂获FDA突破性疗法认定，治疗晚期乳腺癌
日前，Celcuity公司宣布，美国FDA已经授予其潜在“first-in-class”PI3K/mTOR抑制剂gedatolisib突破性疗法认定，用于治疗HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者，她们在接受过CDK4/6抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂治疗后疾病出现进展。Gedatolisib是一款选择性靶向所有I型PI3K异构体和mTOR的双重抑制剂。它的作用机制和药代动力学特征具有高度差异性。与异构体特异性 PI3K抑制剂或mTOR抑制剂相比，同时抑制所有4类I型PI3K异构体和mTOR限制了潜在耐药性的产生。据药融云数据库显示，Gedatolisib目前针对转移性乳腺癌在美国的试验已推进到临床2期。
Gedatolisib适应症研发详情
截图来源：药融云全球药物研发数据库
- 甫康药业收购一款PI3Kβ/δ双重抑制剂全球权益
13日，甫康（上海）健康科技有限责任公司宣布，其与英国公司Karus Therapeutics签署收购协议，获得了一款磷酯酰肌醇-3-激酶β/δ双重高选择性抑制剂——CVL237（KA2237）的全球专利、开发及商业化权益。该药是Karus Therapeutics自主研发的口服制剂小分子药物，目前针对B淋巴细胞瘤的临床试验进展最快，已推进到一期。
KA2237医药交易信息
截图来源：药融云全球医药交易数据库
但是，每一枚硬币都有两面性，PI3K抑制剂的研发也不例外，有喜讯传来就有噩耗爆出。2022年截至目前，全球已有4条撤市（打回）申请，其中三条都是在已经上市的药物：
- 1月，吉利德自愿撤回Idelalisib用于治疗FL和SLL的适应证，Incyte宣布将撤回PI3Kδ抑制剂Parsaclisib在美国的新药上市申请；
- 2月，拜耳自动撤回了其PI3K抑制剂Copanlisib在中国的一项适应症上市申请；
- 3月，美国FDA打回MEI Pharma的Zandelisib上市申请；
- 4月，TG Therapeutics自愿撤回其Ukoniq(Umbralisib)联合Ublituximab治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤成人患者的生物制剂许可申请/补充新药申请。
究其原因，主要在于PI3K抑制剂的高毒性，例如临床研究中发现idelalisib在联用其他靶向或化疗药物在一线或二线中，出现了免疫介导的毒性和感染性并发症，其他已获批上市的PI3K抑制剂也或多或少存在安全性问题。
一、PI3K的发现
1984年学者发现一条新的信号通路,其与病毒癌基因编码酪氨酸激酶的活性密切相关;1988年Cantley和Downes团队发现这种病毒相关的激酶就是磷脂酰肌醇-３-磷酸激酶，可以磷酸化肌醇环中的3-OH产生磷脂酰肌醇-３-磷酸。这条由脂质激酶组成的信号通路随后被定义为PI3K信号通路。
在后续的基础研究中，学者们还发现PI3K信号通路下游的基因，包括AKT、mTOR等，我们称之为PI3K/AKT/mTOR信号通路。这是胞内最重要的信号通路之一，主要负责调控细胞生长、增殖及迁移等细胞生物学功能。目前为止，发现在多种肿瘤组织中PI3K/AKT信号通路过度表达和活化与肿瘤的发生发展密切相关，包括肝癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌以及乳腺癌等。不仅在许多实体肿瘤中，在血液系统肿瘤中，PI3K信号通路经常是被下调的，文献报道PI3K的突变可发生于多个瘤种，总体突变发生率约为10%-46% ，且携带PI3K突变的患者生存预后更差。由于其在癌症发生和进展中起重要作用，PI3K已成为研究人员开发癌症靶向药的热门靶点之一。
PI3K根据其结构和底物的特异性不同可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型3类。其中，Ⅰ型PI3K是目前研究最深入的亚型。根据结合亚基的不同，Ⅰ型可分为ⅠA型和ⅠB型。其中ⅠA型由受体酪氨酸激活，可分为PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，其催化亚基分别是p110α、p110β、p110δ，ⅠB 型PI3K催化亚基主要为p110γ，其中编译 PI3Kα的基因PI3CA是肿瘤中最常见的突变。
二、全球PI3K抑制剂靶向药市场
经药融云数据库查询，目前全球已有5款PI3K抑制剂靶向药被批准用于淋巴癌和乳腺癌的治疗，分别为诺华的alpelisib（PI3Kα）、吉利德的idelalisib（PI3Kδ）、Verastem Oncology的duvelisib（PI3Kδ、PI3Kγ）、拜耳的copanlisib（pan-PI3K）和TG Therapeutics的Umbralisib（已撤市），除Copanlisib外，其余均为亚型选择性抑制剂。
全球已上市的PI3K抑制剂靶向药
截图来源：药融云全球药物研发数据库
据药融云统计，在以上已上市的PI3K抑制剂靶向药里，诺华的alpelisib商业化效果最好，处于PI3K抑制剂市场的主导地位。该药于2019年5月首次在美国获批上市，第一年的销售额就突破了一亿美元，2020年销售3亿美元，2021年涨幅不大，但总体依旧保持增长趋势。
alpelisib全球销售情况
截图来源：药融云全球药物研发数据库
而在国内市场，在今年才有一款PI3K抑制剂靶向药获批上市：2022年3月，石药集团度维利塞胶囊（duvelisib）获批上市，用于治疗以往至少经过两次系统性治疗的復发或难治性滤泡性淋巴瘤(r/r FL)成年患者。早先在2018年9月，石药集团就与Verastem Oncology签订协议，获得度维利塞在中国的独家权益。据药融云全球医药交易数据库显示，作为独家特许权的代价，石药集团将向Verastem支付预付款项1500万美元（约1.03亿元人民币）及开发里程碑费最多3000万美元（约2.06亿元人民币），里程碑费与预付款合计共3.09亿元人民币。
duvelisib医药交易信息
截图来源：药融云全球医药交易数据库
据悉，度维利塞最早于2018年9月在美国首发上市，获批适应症为慢性淋巴细胞白血病、滤泡中心淋巴瘤，是全球首个获批的磷脂醯肌醇-3-激酶PI3K-δ和PI3K-γ口服双重抑制剂，也是在中国首家且目前唯一获批的PI3K选择性抑制剂。
度维利塞全球上市时间轴（部分）
截图来源：药融云全球药物研发数据库
三、全球PI3K抑制剂研发格局
根据药融云数据统计，目前全球共有335款PI3K抑制剂在研，涉及100余家企业，其中为研发活跃状态的占比仅为49.55%，其余均为“研究终止”、“研究暂停”或“无后续进展报道”，乳腺肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴性白血病等为全球在研企业关注的热门适应症。
PI3K抑制剂研发格局：适应症TOP10
截图来源：药融云全球药物研发数据库
另外，值得一提的是恒瑞医药/璎黎药业的PI3K抑制剂靶向药——林普利司已经在国内以1类新药递交了上市申请，并于2021年5月被CDE承办，且被纳入了优先审批（适用于既往接受过二线或二线以上全身系统治疗的复发或难治滤泡性淋巴瘤患者的治疗）。若顺利获批，这将会成为国产第一款获批上市的PI3K抑制剂靶向药。
林普利司上市申请信息
截图来源：药融云中国药品审评数据库
其他PI3K抑制研发进展较快的还有罗氏inavolisib、优时比seletalisib、先声药业rigosertib sodium、阿诺生物医药buparlisib、信达生物parsaclisib、诺华leniolisib、协和发酵麒麟zandelisib等。
结语：
目前全球PI3K抑制剂研发格局复杂多变，临床试验也正如火如荼地开展着，还有不少药企正在调研、观望，或准备出手布局，但不得不说的是，在投入的同时，也不可忽视其抑制剂的高毒性，因为这对PI3K抑制剂的临床应用来说，无疑是一项巨大的挑战。随着相关研究的深入，未来该靶点安全性问题是否能得到解决，未来将重新突围抑或面临更严格监管？让我们拭目以待。
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