格列净类降糖药那些事儿：糖尿病的不二选择

降糖药格列净

药事纵横

2022/06/17

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简介:“三多一少糖尿病” 初识格列净类降糖药

糖尿病 (diabetes)是由遗传因素、环境因素等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病（血糖）一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。

根据最新报告，2021年全球约5.37亿成年人（20 - 79岁）患有糖尿病（10个人中就有1人为糖尿病患者）；预计到2030年，该数字将上升到6.43亿；到2045年将上升到7.83亿。在此期间，世界人口估计增长20 %，而糖尿病患者人数估计增加46 %[1]。

图1糖尿病的现状来源：IDF官网

降血糖的药物主要分为口服降糖药和注射类降糖药，其中口服降糖药主要包括六大类，磺脲类或者是非磺脲类促泌剂、双胍类药物、噻唑烷酮类药物、α- 葡萄糖苷酶抑制剂、DPP- 4酶抑制剂、SGLT- 2抑制剂。

本文主要讲述SGLT- 2抑制剂，即格列净类降糖药物。全球共有18款SGLT- 2抑制剂已经获批上市用于治疗 Ⅱ 型糖尿病，包括Dapagliflozin (达格列净), Canagliflozin (卡格列净), Tofogliflozin (托格列净), Luseogliflozin (鲁格列净), Ipragliflozin (依格列净), Empagliflozin (恩格列净), Ertugliflozin (埃格列净), Sotagliflozin (索格列净)等新药及其组成的复方制剂。

作用靶点和药理作用：追根溯源知靶点，揭开神秘面纱

1.作用机制

众所周知，正常情况下，健康成人每天大约有160 ~ 180 g 的葡萄糖由肾小球滤过，超过99 % 的葡萄糖被肾小管重吸收，1 % 的葡萄糖由尿液排除体外。而糖尿病患者机体肾小球每天过滤的葡萄糖约280 g，这主要是由于细胞上一种叫钠葡萄糖转运蛋白（SGLT-2）表达上调引起的[2]。钠葡萄糖共转运体是细胞膜上的通道蛋白,其利用细胞内部和外部之间的钠浓度梯度将葡萄糖与钠离子转运入细胞内,是细胞利用葡萄糖的一条主要通道[3]。SGLT- 2的上调则引起了糖尿病患者的肾小管增加对葡萄糖的重吸收，从而使血糖升高。SGLT- 2抑制剂可以选择性抑制肾脏中的SGLT-2的活性，增加尿糖排泄，降低血糖水平。

图2 SGLT- 2制剂的作用机制

2.药理作用

(1) 降糖作用：格列净类降糖药物可以通过高选择性地抑制SCLT-2，减少肾脏对滤过葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而降低2型糖尿病患者的血糖。

(2) 减轻体重：SCLT-2能有效减少脂肪含量和内脏脂肪面积,研究表明治疗前内脏脂肪面积与治疗前后内脏脂肪面积的减少呈正比; Mazidi发现使用SGLT-2i后的糖尿病患者,其体重指数较前明显下降[4]。

(3) 心脏保护作用：对于伴有心血管疾病的 Ⅱ 型糖尿病患者，格列净类降糖药可降低心衰再住院及心血管死亡风险，可以作为伴有心血管疾病的 Ⅱ 型糖尿病患者的一线治疗药物。

(4) 降尿酸：格列净类降糖药可促进尿酸排泄,恩格列净和达格列净均可使血尿酸下降40 ~ 50 μmol / L。

联合用药：双剑合璧生奇效，浅谈联合用药

随着中国人口老龄化和生活方式的改变，目前我国糖尿病发病率较高，该病患者体内胰岛素功能较弱，处于一种相对匮乏状态，为了避免患者病情进一步恶化,需控制患者血糖处于正常状态,降糖要求较高，而单药治疗很难达到预期效果，且糖尿病伴随着其他的一些并发症，因此临床重视找寻更为高效的联合给药方案。

1.达格列净与二甲双胍联合用药

与达格列净的作用机制不同，二甲双胍可以抑制肝糖原输出，增加外周组织对胰岛素的敏感性来控制血糖，为一线降糖药。达格列净具有良好的心血管保护机制，而二甲双胍具有保护心脏、肾脏，并且改善胰岛素抵抗等多种作用，因此二者联用能够延缓糖尿病并发症的出现，并对心血管及其他系统都具有一定的保护作用。

根据临床疗效分析，选择初诊 Ⅱ 型糖尿病患者为研究对象，依据随机数字表法分为 A 组和 B 组。B 组给予二甲双胍治疗，早晚随餐服用，起始剂量250 mg /次，2次/ d，治疗期间监测患者血糖波动情况，对于血糖控制不当患者酌情增加剂量，但最大剂量应 ≤ 2000 mg ；A 组在 B 组治疗基础上联合达格列净治疗，清晨口服，起始剂量为5 mg /次，1次l d，若血糖水平仍控制不当，剂量可增加至10 mg / d。

对比两组患者治疗前后血糖水平，对比治疗前1个月和治疗后3个月两组患者血糖情况，包括FBG、2hPG、HbA1c，使用血糖仪检测，取3次平均值。实验结果如下表1所示。

根据两组患者治疗前后血糖水平对比治疗。前1个月，两组患者FBG、2hPG、HbA1c 水平对比，无明显治疗差异；治疗后3个月，两组患者FBG、2hPG、HbA1c 水平均优于本组治疗前，且A组优于B组[5]。

具体原因分析如下:

①两者药物降糖机制不同：二甲双胍可通过促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用、抑制肝糖异生来发挥降糖作用;还可通过增加相关细胞表面的胰岛素受体数量来提高胰岛素敏感性。但二甲双胍主要针对肝脏，单用效果往往不理想。达格列净的降糖机制与组织细胞的胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能功能无关，通过减少肾小管对葡萄糖的重吸收，可以快速降低患者机体血糖水平，使血糖在可控范围内保持相对稳定的状态[6]。达格列净片辅助二甲双胍治疗可改善患者机体局部血液循环，抑制胰岛抵抗，进而改善患者的胰岛代谢功能[7]。两者使用能够发挥协同作用，且不会影响药效，强化降糖效果,患者治疗后血糖水平较单药治疗更为理想。

②就治疗安全性而言，联合给药后患者未出现明显低血糖、过敏反应和胃肠道等不适情况，说明联合给药方案安全可行，但有研究表明，达格列净会增加泌尿生殖器感染风险，因此在治疗时应综合评估患者实际情况,对于存在尿潴留、反复尿路感染情况患者需慎用。

综上所述，在初诊 Ⅱ 型糖尿病患者治疗中，达格列净与二甲双胍联合用药方案能够改善患者血糖水平，促进其病情恢复，且安全性较高，值得推荐[8]。

2.恩格列净与α-硫辛酸联合用药

急性脑梗死 (ACI) 是T2DM (Ⅱ 型糖尿病) 的严重并发症。因此，我们需要找到合适的方法改善这种并发症的疗效。恩格列净是SGLT2抑制剂，可有效改善 T2DM 患者血糖水平。α-硫辛酸作为天然抗氧化剂中的一种,联合用于糖尿病周围神经病变治疗中,能有效强化其他氧化剂的疗效,药物在患者体内所生成的原型二氢硫辛酸,对机体氧化应激损伤能起到显著保护作用,进而为患者周围神经组织提供双重保障[9]。因此两者连联用，可以有效改善T2DM伴ACI的并发症。

根据临床疗效分析，两组患者均实施常规治疗，包括抗凝、降脂、神经修复等常规药物治疗。其中A组给予恩格列净25 mg，早餐前口服，1次/天，疗程6周。B组在A组基础上加用α- 硫辛酸 100 mg，早餐前口服，2片/次，1次/天疗程6周。

对比两组患者治疗前后血糖水平，神经功能恢复情况的比较，实验结果如下表2和表3所示。

根据两组患者治疗前后对比。治疗前，两组FPG、2h PBC和糖化白蛋白水平差异无显著性( P>0.05)。与治疗前比较,B组和A组治疗后FPG、2hPBC和糖化白蛋白明显降低 (P < 0.05)。与A组比较,B组治疗后FPG、2hPBG和糖化白蛋白水平明显降低 (P < 0.05）。B组患者的神经功能恢复效果明显高于A组，糖代谢水平明显改善。不良反应并无明显差异。

分析原因如下：恩格列净作为钠-葡萄糖共转运体2的抑制剂，可以有效降低血糖。α-硫辛酸抗氧化能力很高,进入机体后可以通过改变过氧化物酶活性,增强自由基的清除能力,并介导山梨醇和果糖合成,减少内源性氧化物的消耗,防止患者血管内皮细胞、神经细胞受到氧化损伤,进而有效治疗神经缺损。恩格列净联合α-硫辛酸治疗能够大大提高修复神经元的效率，抑制炎症因子进一步损伤病灶位置，利于疾病转归，改善血糖水平[10]。

综上所述，恩格列净联合α- 硫辛酸用药可提高 T2DM 伴 ACI 患者的疗效，改善糖代谢及神经功能。

服用差异及不良反应：妙针也无双头利，仍要细细来分别

现在世界上一共有18种格列净类降糖药，中国上市了3种，为卡格列净、恩格列净、达格列净，它们之间降糖作用的差异性不大。差异性主要在服用要求，以及不良反应发生率上。如下表4，表5所示。

格列净类药物可以降糖、降血压、降低尿酸，对心血管、肾脏都有较好的保护作用。在用药时，因为增加尿糖排泄，生殖器与尿路感染是常见的不良反应,我们平时注意多喝水增加尿量可以预防。

国内格列净类降糖药前景：长江后浪推前浪，国内也有新药上

格列净类降糖药的市场前景自上市以来吸引了国内企业的关注。在药物仿制方面，经济日报-中国经济网记者了解到，正大天晴药业和江苏豪森药业都在进行卡格列净片健康人体生物等效性试验，其中正大天晴的试验正在进行中，江苏豪森药业的试验已经完成。另有媒体报道，有20余家国内企业获得了达格列净的中国临床试验许可，但记者没有发现国内企业公示达格列净临床试验信息。

在新药开发方面，国内企业中格列净类降糖药开发进度最快的是恒瑞医药的恒格列净，去年6月就已启动 III 期临床试验。此外，山东轩竹的加格列净、东阳光药的荣格列净、上海艾力斯的艾格列净、天津药物研究院的泰格列净都已申报临床试验。

去年12月，国家药品监督管理局批准江苏恒瑞医药股份有限公司申报的 Ⅰ 类新药脯氨酸恒格列净片（商品名：瑞沁）上市。该药为我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，适用于改善成人 Ⅱ 型糖尿病患者的血糖控制。脯氨酸恒格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 抑制剂，通过抑制 SGLT2, 减少肾小管滤过的葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。该品种的上市为成人 Ⅱ 型糖尿病患者提供新的治疗选择[11]。

参考文献：

[1] IDF官网

[2]冯聪，李玲. SGLT- 2抑制剂治疗 Ⅱ 型糖尿病的研究进展[J]. 实用药物与临床. 2019, 22, 673-674.

[3] Zinman B, Wanner C, Lachin J. M, et al. Empagliflozin, Cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2015, 373, 2117-2128.

[4]王慧，金杰妮，陆军，等. 钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂对心血管保护作用的研究进展[J]. 心电与循环. 2021, 40, 216-219.

[5] 朱敏. 达格列净与二甲双胍联合用药方案治疗初诊2型糖尿病的临床疗效及安全性评价[J]. 中外女性健康研究. 2020, 10 35-3542.

[6] 黎俏洁.达格列净与吡格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效及对胰岛素敏感性和胰岛α和β细胞功能的影响[J]. 川北医学院学报. 2022, 37, 95-98.

[7] 孙莹，钱璐，王晓娓，等. 达格列净辅助二甲双胍对2型糖尿病患者的治疗效果[J].四川生理科学杂志. 2022, 44, 622-624.

[8]王一丹. 达格列净与二甲双胍联合用药方案治疗初诊 Ⅱ 型糖尿病的临床疗效分析[J]. 中国现代药物应用. 2021, 15, 204-206.

[9]黄凌云. α-硫辛酸、甲钴胺、前列地尔联合治疗糖尿病周围神经病变的临床治疗效果[J]. 糖尿病新世界. 2022, 25, 187-190.

[10]薛乐刚，柏凤，程亮，等. 恩格列净联合α- 硫辛酸对 T2DM 伴 ACI 患者糖代谢及神经功能的影响[J]. 中南医学科学杂志. 2021, 49, 532-535.

[11]国家药监局批准脯氨酸恒格列净片上市[J]. 中老年保健. 2022, 4, 4.

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