“后疫情时代”的GMP走向何方_摩熵医药(原药融云)

“后疫情时代”的GMP走向何方

GMP

药事纵横

2022/05/27

1981

小分子药物&基因治疗，PTC Therapeutics这个标题，其实是为了哗众取宠，疫情尚未过去，谈何“后疫情”呢，只是想回溯GMP的发展，在回顾历史的过程中，展望探讨在这个VUCA时代，GMP应该选择什么打法。

GMP，在制药、疫苗行业（包括人药&兽药，下同），从来不是新的名词，药品生产质量管理规范，GMP是指导药品、疫苗生产的方法论，也促进了国内外大量的相关行业，比如GMP咨询、制药行业相关的软硬件、GMP审计等。世界上第一版GMP诞生于美国FDA，1963年，迄今已有接近60年历史了，按照中国古代的说法，“六十而耳顺”，很多人在这个年纪到了写回忆录的时候了，那我们就在这个时刻回忆一下

*：欧共体、卫生部几经更名，以当时名称体现。

浮沉六十载，任何法规的形成往往都源于沉痛的教训，在此，我们不回顾记者辛克莱的《丛林》，不回顾震惊寰宇的药害事件，我们看下GMP的发展壮大，最初众说纷纭，现在人人均在遵守，以至于做一件事情，都在想“GMP有么有规定，GMP检察官会不会挑战？”，暂且不讨论这个思路是否让大家“忘却初心”，至少侧面反映出目前GMP体系的日趋完善。

GMP发展迄今，可以分为3个阶段，以下的三个阶段不以时间为顺序。

第一个阶段，以2006年美国FDA颁布《Guidance for Industry Quality Systems Approach toPharmaceutical CGMP Regulations》为代表，截止目前世界公认的GMP体系概念依然采用该指南的六大体系，下图的体系圆球已经深入人心。包括后面陆续完善的质量管理概念和工具，GMP的主体结构已经搭建完毕，质量体系中文件管理、偏差&OOS管理，CAPA管理，变更控制，验证管理，投诉，内外审，趋势分析&管理评审，均与GMP其他体系深度融合，成为了坚实的堡垒。

第二个阶段，ICH发布相关指南~关于药物开发的Q8和关于质量风险管理的Q9，即QbD和质量风险概念的提出和数据完整性（目前统一翻译为数据可靠性，由于该名称以及深入人心，故仍称之为数据完整性）的概念为代表。尤其是质量风险管理的两条铁律，原则性与灵活性相统一，大力促进了GMP对业务的支持和嵌入。数据完整性，既为质量风险管理提供了真实稳定的依据，又进一步保证了GMP体系堡垒的“固若金汤”，可以说，质量风险管理可以使GMP这艘大船走得更快，是引擎；后者，数据完整性使GMP走得更稳，是边界；而QbD，以可靠的科学知识作为基石，对药品质量的风险进行科学合理的评估和控制，并强调对产品与工艺的深刻理解，最终达到理想的质量目标，这是一个系统的研发方法，这是方向。

质量风险管理的2个原则：

· 质量风险的评估应基于科学知识以及根本上和对患者/消费者的保护相联系；

· 风险管理过程程度、形式、记录应和风险水平相适宜

至此， GMP堡垒完工，一个有方向，引擎和边界，且具备自我优化能力（质量管理中持续改进、生命周期概念等是持续改进的良好工具）的体系，跌跌撞撞的步入到耳顺之年，貌似已经不需要任何的装饰，只需要执行即可。VUCA时代，新冠疫情，都促使我们深思，后面GMP还能采用什么打法，我认为，既然耳顺之年代表可以听得进去各种想法，那么这个阶段，姑且称之为第三阶段，GMP还可以有很多打法：

1，精益生产的瘦身打法。精益生产最早由丰田提出，丰田1962开始导入全面质量控制TQC，这基本也是丰田生产系统TPS的基本构成，可以说精益生产天然是包含质量管理的。特别是4+7带量采购的落地实施,意味着制药企业躺着赚钱的日子已经过去,企业面临生产成本、供货周期及产品质量上的多重竞争与挑战,制药企业精益化生产迫在眉睫。精益生产是否代表着不停的减减减，肯定不是，这是在GMP（仅指生产运营端的精益，其他端口参照GxP）框架内的精益生产，能够给企业带来合规和效益，GMP与精益有很共用的质量管理工具，也为GMP在精益中的实施带来了天然的优势。

2，相关方管理的抱团打法。关联审评，4+7集采，甚至俄乌战争，新冠疫情，中美贸易战，都对供应链的稳定性提出了新的挑战。企业是多元利益相关者相互关系的联结。任何一个企业都有许多利益相关者，如投资者、供应商、员工、第三方，众所周知，制药/疫苗变更主要物料的供应商，一般情况少则几个月，多则数年，因此，在GMP框架下，通过质量协议、互相促进等方式，找到双方、多方共同认可的方式持续合作和经营，是挑战，也是机会。

3，技术尊崇的聚焦打法。GMP成立至今，其依然“初心不改”，目的依然是降低生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，对于该产品工艺的参数，应该是2.0-3.3抑或5.2-6.5，这不是GMP可以解决的，GMP是方法论，可以提供工具方法加快和更有效的找到解决方案，但是具体的解决方法仍然是技术才能推动。因此，很多GMP检查过程中提出的偏差调查不充分，变更评估不充分，要么是产品在研发过程就带来的病根，要么是产品工艺不稳定等技术研究不充分导致的。因此，如何聚焦技术带来的产品质量的持续改进，也是GMP需要引导的课题。

貌似精益生产、相关方管理、技术改进，与GMP又有关联又没有关联，这让我想起《让子弹飞》张麻子对黄四郎说的那句话“你对我不重要，没有你，对我很重要”，同样对于监管方来说，“运行GMP，我不关注，没有GMP，我很关注。”

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