引言
蛋白激酶调节细胞生命的几乎所有方面，相关基因的突变或蛋白表达的改变会导致癌症和其他疾病。最近，发表在Nature子刊 Nature Reviews Drug Discovery 的一篇文章，回顾了过去20年来在提高蛋白质和脂质激酶小分子抑制剂的疗效和特异性方面取得的显著进展。
自2001年伊马替尼获得批准以来，全球批准了70多个激酶类新药。这些分子对现在治疗癌症和非癌症疾病的方式产生了重大而深远的影响。在这篇文章里，作者也指出了激酶类药物面临的耐药性的挑战以及激酶药物发现的未来。
激酶类药物研发历程
- 2001年，第一个激酶抑制剂伊马替尼（靶向BCR-ABL），被批准用于治疗于慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤（GIST）。尽管法舒地尔（RHO依赖性蛋白激酶的抑制剂）和雷帕霉素（西罗莫司，蛋白激酶TORC1的抑制剂）在伊马替尼之前就被批准，但他们都是在不知道其靶蛋白的特性的情况下开发和批准的。所以伊马替尼是第一种通过靶向特定蛋白激酶来治疗待批准的疾病的药物，可谓意义重大。2007年，第二代BCR-ABL抑制剂达沙替尼和尼洛替尼被批准用于治疗CML。2012年第三代BCR-ABL波纳替尼、波沙替尼和拉多替尼被批准用于产生伊马替尼耐药突变的CML。
- 2003年，第一个EGFR肺癌TKIs 克唑替尼 (吉非替尼、厄洛替尼) 被批准，用于表皮生长因子受体基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。2007年，HER2/EGFR双靶点抑制剂拉帕替尼被批准用于乳腺癌。2013年，第二代EGFR抑制剂阿法替尼也在这一年获批用于肺癌。2017年，第三代EGFR抑制剂奥希替尼奥莫替尼被批准用于EGFR T790M耐药性突变。
- 2005年，批准多靶点激酶抑制剂索拉非尼获批用于肾癌。2009年到2012年间，靶向血管生成的VEGFR抑制剂被批准用于多种实体瘤，比如肾癌，甲状腺癌和结直肠癌。
- 2011年，首个用于肺癌的AKI抑制剂克唑替尼（crizotinib）获批。同年，首个JAK抑制剂鲁索利替尼（ruxolitinib）被批准用于骨髓纤维化，2012年，JAK抑制剂托法替尼被批准用于类风湿性关节炎，这是激酶抑制剂首次被批准用于癌症治疗以外的适应症。
- 2013年是一个激酶药物大爆发的年份，葛兰素史克研发的第一个变构激酶抑制剂曲美替尼（trametinib），用于治疗伴有BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。第一个共价激酶抑制剂依鲁替尼获批，靶向BTK用于套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗。
- 2014年，第一个PI3Kδ抑制剂被批准用于慢性淋巴细胞白血病（CLL），也是在这一年，第一个两种激酶抑制剂联合治疗（达菲替尼+曲美替尼）的方法被批准用于恶性黑色素瘤。
- 2015年，第一个CDK4/CDK6抑制剂被批准用于乳腺癌，2021年CDK4/CDK6抑制剂trilacyclib 被用于治疗肺癌。
- 2016年，更有效和更有特异性的第二代ALK，ROS,RET,MET抑制剂被批准用于肺癌。
- 2017年，第一个能穿过血脑屏障（BBB）的激酶抑制剂奥西替尼，洛拉替尼被批准。第二代HER2抑制剂（奈拉替尼和他卡替尼） 被批准用于乳腺癌，第一个特异性FGFR抑制剂 （埃达非替尼）被批准用膀胱癌。
- 2018年，第一个NTRK突变RTK抑制剂Larotrectinib被批准用于治疗甲状腺，唾液腺和其他实体瘤。
- 2021年，VEGFR抑制剂被批准用于肾细胞癌，第一个针对MET突变型的药物capmatinib, tepotinib被批准用于肺和甲状腺癌。第一个获准用于肺癌术后早期辅助治疗的激酶抑制剂奥希替尼(osimertinib)。MEK抑制剂赛鲁美替尼获批用于治疗儿童1型神经纤维瘤病。
以下是基于靶点的药物研发进程时间轴。
激酶抑制剂结构发展趋势
随着对激酶的分子和结构深入的了解，过去20年对于激酶抑制剂的研究也在不断的发生着变化。
从ATP竞争性激酶抑制剂转向共价抑制剂研发
以EGFR抑制剂为例，第一代激酶抑制剂具有苯胺喹唑啉核心主干结构，并与ATP可逆结合，有效抑制EGFR催化活性。第二代抑制剂在喹唑啉的核心结构的基础上增加了一个共价弹头，使不可逆结合，药效上有所增加，但也增加了毒性。第三代抑制剂，抛弃了二代抑制剂的喹唑啉基结构，采用嘧啶核心主干和共价弹头结合的结构，克服了EGFRT 790M突变，这使得第三代抑制剂能克服一代抑制剂的获得性耐药。
b 阿法替尼与EGFR的Cys797形成共价键。c 奥西替尼还与Cys797形成共价键
BBB穿透性激酶抑制剂可能是接下来研发趋势
大脑是癌细胞逃避药物靶向的避难所，癌细胞的脑转移现在是晚期患者常见的临床问题 ，因此开发出可以透过血脑屏障（BBB）的药物显得至关重要。近年来，对穿越BBB和避免外排转运蛋白所需的药物性质的更深入了解，使药物化学家能够优化所需的药代动力学参数，其中包括最小分子尺寸，亲脂性，分配系数，表面极性和氢键供体的数量。目前越来越多的公司开始研发中枢神经系统渗透激酶抑制剂。
挑战
尽管激酶抑制剂取得了惊人的进展，但是获得性耐药依然存在，仍需要探索新的治疗方法。文章指出联合治疗可能是一种解决方案，比如将原始激酶突变的抑制剂与第二种激酶的抑制剂结合起来，以阻断耐药的主要原因。新一代BBB穿透性药物在平衡和维持药物的所有其他所需特性，如效力和选择性，以及最佳的BBB通透性方面，仍然面临重大挑战。
参考来源：
[1] Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions
[2] Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design
[3] Kinase drug discovery 20 years after imatinib
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