药品连续制造工艺的质量管理策略|药品质量管理体系

1. 药品质量体系

质量是指产品、系统或工艺的一系列固有特性符合要求的程度。为了保证产品或系统的质量满足要求，需要实施一系列的质量管理活动；实施质量管理活动的组织机构、程序、能力和资源等形成统一的整体，这就是药品质量体系（Pharmaceutical Quality System，PQS）。谈到质量体系，就不得不提到ISO（International Organizationfor Standardization，国际标准化组织）制定的ISO9000质量管理体系系列标准。经过了三十余年的发展，ISO9000族标准已经从理论的高度丰富了质量管理体系的内涵和原则，成为全球认可和通用的标准。具体到制药行业，GMP就是对ISO9000系列标准的扩充和细化，并且被赋予了法律意义上的强制性。因此GMP是制药企业质量管理体系的核心和灵魂。药品质量体系的建立需要2个“推进器”，即知识管理和质量风险管理。下面简要地介绍这两种工具及其在质量体系中的应用。

1.1 知识管理

知识管理是收集、分析、储存和传递与产品、生产工艺和组分相关信息的系统性方法。对产品和工艺进行知识管理，就是要从产品的全生命周期收集所有有关产品和工艺的信息，并加以处理和总结，从而对产品和工艺有全面和深刻的理解，最终达到持续改进的目的。

在药品研发阶段，比如ICH Q8《药品研发》中就提到了设计空间（Design Space）这一术语，设计空间是指已被证明能保证产品质量的输入变量（如物料属性）和工艺参数的多维组合和交互作用的范围。当采用合适的实验设计（Design of Experiment，DOE）方法（如正交设计、析因设计等）和数据处理手段（如方差分析、响应面法等），就能够找到实验室条件下各种因素和参数对产品质量的影响效果和作用模式，而不是像传统研发手段只能得到一维的工艺参数范围。在商业化生产阶段，对于工艺性能和产品质量的监控会获得大量的数据，对这些数据定期进行总结分析，就能够加深对工艺波动和偏差的理解。

 

除了药品研发和商业化工艺监测，知识还可能来自于生产活动的各个方面，包括：从相似的工艺和公开发表的信息中得到的外部知识、药品的作用机制与构效关系、技术转移和工艺验证、原材料的分析数据、稳定性研究、投诉、不良反应报告、偏差调查、CAPA等等。这些知识可以在各个企业之间、以及企业和供应商之间、企业的不同产品之间、企业各个部门之间共享。对于这样庞大的知识和数据量，企业应当采用适当的方法收集存储、管理、共享和利用，才能更好地理解产品和工艺，从而改进工艺和产品质量。

1.2 质量风险管理

质量风险管理是在产品生命周期内，对药品的质量风险进行评估，控制，交流和评审的系统程序。一套有效的质量风险管理方法可以在药品开发和生产过程中提供一种主动的方法以对可能的质量问题进行识别和控制，从而在整个产品生命周期内促进工艺和产品质量的持续改进。质量风险管理和知识管理是建立药品质量体系的两个推进器，二者协同作用，密不可分。质量风险管理以知识为基础，在质量管理过程中，如果没有对产品和工艺长期积累的知识，风险就难以识别和规避。如果没有合适的知识管理，那么质量风险管理将沦为形式主义。反之，风险管理活动本身也是对知识的收集、分享、再处理的过程，从质量风险管理活动种可以得到对于产品和工艺更深入、更全面的理解，因此质量风险管理本身也推动了知识管理。

1.1质量风险管理包括风险评估、风险控制、风险交流、风险审核四大步骤，使用的主要工具包括FMEA（Failure Mode and Effect Analysis，失效模式和影响分析）、HACCP（Hazard Analysis and Critical Control Point，危害分析和关键控制点）、FTA（Fault Tree Analysis，故障树分析法）等，各种不同的工具有不同的适用领域，如FMEA适用于给风险进行优先性排序和风险控制活动有效性的监控；HACCP适用于生产过程中关键控制点的识别和监控；FTA适用于对研究投诉或偏差，以理解它们的根本原因并加以改进。除了风险管理工具，在质量风险管理活动中还经常使用一些质量管理和统计手段，比如鱼骨图、头脑风暴、控制图、工艺能力分析等。质量风险管理的用途非常广泛，如评估可能的质量缺陷、确定验证活动的范围和程度、确定审计的频率和范围、评估变更对质量的影响、评估物料的关键质量属性、确定设备的预防性维护措施等等。质量风险管理不仅是质量体系的重要组成部分，同时也是药品生产、检验不可缺少的手段，对质量持续改进起着重要作用。

 

2.质量保证系统的基本要素

 

2.1 组织机构与人员管理

 

人员、硬件、软件与现场是GMP质量保证的四大要素，其中人员又是其他要素的主导：硬件靠人来设计、使用和维护保养，软件靠人来制定、执行，而人与硬件、与软件的交互则组成了现场。纵向来看，人员的集合组成了机构，而多个机构分工合作、明确职责、达成共同目标，这就形成了组织。组织、机构的设计和运转情况直接影响到GMP实施的效率。因此对人和组织的管理是GMP实施的重点。

1.1制药企业的GMP组织体系一般划分为生产管理体系、质量管理体系、物控管理体系和工程维护体系，各体系下划分不同的机构部门，分工明确，职责不重叠也不缺漏。在GMP机构中，有一些人员对产品的生产和质量起到举足轻重的作用，我国的GMP把这类人员定义为“关键人员”，并对其提出了学历、资历、资质等要求。关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。其中生产管理负责人和质量管理负责人不得兼任，且质量受权人应当独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。这些条件都保证了质量体系的稳固运转。另外，所有员工都应该接受岗前培训、岗位培训和继续培训等必要的培训，并评估培训效果。只有使全员都处于持续受培训的状态，不断巩固知识和技能，才能始终如一地保证产品质量。

 

2.2 硬件管理

硬件系统是药品生产的基本条件，其包括厂房（生产活动和质量管理活动所需的空间场所）、设施（向厂房提供特定的条件以实现所需的状态的装置或措施）、设备（原材料转化成产品的载体）等。厂房的布置首先要和拟生产药品的工艺流程相吻合，工艺流程的每一步骤，其对应的人流和物流都应该处于符合要求的环境中，且具有相适应的面积空间。厂房需要有适当的照明、温湿度和一定的通风，使厂区工作人员具有舒适的工作条件，并且要符合物料的特性要求。厂房周围和内部要有一定的防虫、防鼠设施，包括采用空气幕、隔离带、灭虫灯、挡鼠板等设施和粘鼠板、鼠笼等装置，以减少昆虫和老鼠对物料和环境的污染。生产环境的洁净条件通过空调净化系统来保证，具备空气过滤、分配、净化功能的房间称为洁净室；洁净室的联通组合形成了一个连续的空间，这样的悬浮粒子和微生物受控的连续空间就是洁净区。洁净区按照不同直径的悬浮粒子浓度和微生物浓度分成A、B、C、D四个等级，其中口服固体制剂生产的暴露工序区域应当在D级洁净区内完成。为达到相应的洁净标准，洁净区的内表面需要光滑平整、无裂缝和颗粒，方便清洗和消毒；门窗应密封，不设窗台；排水避免采用明沟，地漏应能密封防倒灌；照明应无影、均匀、便于清洁；各种管线和不宜清洁的设施应该置于技术夹层内，减少明设管道。药品生产所需的设备应当能够满足工艺流程和参数的要求，符合所处理物料的特性，并方便人员操作。设备应当能够被有效地清洁、灭菌和消毒，在药品生产中不发生“跑”“冒”“滴”“漏”等情况，与物料接触部位应当光滑，所选材质不与物料反应，使用食用级别的润滑剂，以避免污染产品和环境。

对于设施和设备的管理方面，首先应当建立设备设施使用、清洁、维护保养的SOP（Standard Operation Procedure，标准操作规程），使各项相关的活动有章可循。SOP应当包括设备设施的工作原理、开机前的检查、操作步骤、清洁方法等，应当建立预防性维修和故障维修、在线维护和非在线维护的方法程序。设备设施要建立台账，现场放置设备卡和使用日志，以记录该设备的使用、清洁和维护的情况，以及生产药品的批次信息，以便追溯。此外应当对硬件采取合适的知识管理手段，比如建立设备档案，以保存设备有关的所有技术文件、验证资料、使用日志、校准记录等。设备档案的存档、储存和借阅应当有明确的程序。

 

2.3 文件管理

文件系统是质量管理体系的基本要素，建立文件系统的目的是使企业一切生产活动有章可循、有案备查。文件包括制度、规程、程序、标准，和这些制度、规程、程序实施相应的记录，还包括卡、牌、标识、单据等等。企业从事生产活动，需要大量冗杂的文件支持，因此对于文件系统，首先应分门别类、建立完善的文件编码体系，才能迅速追溯目标文件。文件在编制时，应当注意格式统一、标题表述清晰。文件中明确制定目的和适用对象，语言逻辑清楚，使用易懂的语言描述，原则上应当使非专业人士在阅读文件后也能理解并执行文件所述内容。对于文件中指示性的内容应当采用严谨明晰的措辞，不可模棱两可，不宜使用“适宜的”、“一定量的”、“酌情”、“尽量”等模糊的词语。文件制定后应由指定人员修订、审核、批准，文件的分发、复制、归档、销毁应当有记录，可完整追溯文件的生命周期。文件生效前应当开展合适的、有效的培训，使文件目标使用者能够正确理解并执行文件。

记录是文件系统的重要组成部分，对于产品的追溯、质量改进有着重要的作用。记录应当真实、及时、规范，否则质量管理工作将失去意义。对于记录的管理和其他文件类似，其制定、批准、分发、归档都应当受控。记录的填写应当注意不得撕毁和任意涂改，所有修改都应当标注修改人和修改日期，并使原有的信息清晰可辨，必要时还要说明修改的理由，以备后期检查和回顾。

 

2.4 现场管理

现场是人员、软件、硬件和物料的动态交互过程，现场管理是质量管理和GMP的难点和重点。现代企业质量管理中采用的现场管理方法种类繁多，比如5S现场管理法、5M1E分析法、定置管理、目视化管理等等，这些管理方法尽管有不同的侧重点和关注点，但都有助于对现场的生产要素进行有效管理，以实现GMP的目标——最大限度地降低药品生产过程中的污染和交叉污染，降低混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

 

如果物料中混入了不期望的物质，且这种物质的含量到达一定的限度时，就成为了污染。常见的污染包括物理污染、化学污染和微生物污染，这些污染可以通过空气、水、表面、物料、人传播，其中，人是最大的污染源。因此要对环境、物料、人员等多方面采取措施降低污染的风险。交叉污染是指在药品生产活动中，不同产品的人流、物流没有做好划分，一种药品及其生产过程中的物料对另一种药品造成污染的情况。为了降低污染和交叉污染，首先应当保证空调净化系统的进风、制药用水系统的原水是清洁的，这样才能从源头保证污染不从外部进入生产系统；其次要保证人员个人卫生，不化妆和穿戴首饰，洁净服规范穿脱和清洁；物料传递时有必要的清洁、消毒措施，配料时不同时处理多个产品的物料；另外洁净区内、空调净化系统和水系统要做好清洁消毒工作。混淆和差错通常是由于两个对象具有相似性所导致的，名称、外观越是相似的物料越容易发生混淆。因此要降低混淆和差错，首先应当建立好状态标识系统，包括车间的生产状态和卫生状态、设备的运转状态、容器的内容物状态等等。状态标识需要清晰醒目、易更换，做到每一个操作间、每一台设备、每一个容器都能够指明正在生产的物料名称、批号、数量等。其次需要完善清场管理，对于每一批药品，在每一个生产阶段完成之后，都应当按照规定的程序对上批次生产涉及的设备、物料、文件、现场等逐一清理，包括状态标识的更换、产品和物料的转运或退库、现场各种指令、规程、记录、标识等的交还和归档、生产区域的清洁消毒等，以便下一阶段生产。此外，建立对于关键工序、操作和记录的双人复核制度也是减少混淆和差错的有效措施。

 

3   药品质量体系的持续改进

 

质量保证工作并不是墨守成规、一成不变的，质量保证活动更深层次的目的应当是质量改进。只有不断发现和纠正问题、改进质量，才能保持产品竞争力、占据市场份额，这也是许多进口原研药品即使专利过期数十年后，市场销售仍然长盛不衰的原因之一。质量管理领域的质量改进方法包括六西格玛、PDCA（Plan、Do、Check & Act，计划、执行、检查、处理）循环、QCC（Quality Control Circle，品管圈或QC小组）等，而GMP领域内实施质量改进的手段主要包括CAPA和管理回顾。

 

CAPA即纠正措施和预防措施，当药品生产和检验活动发生偏差、OOS，或发生客户投诉等情况时，需要对问题的原因进行调查，调查的范围和程度应当与该问题的风险级别相适应。调查结束后，根据原因采取对应的纠正措施以消除错误，防止该问题再次发生；采取对应的预防措施以防止潜在的其他相关错误和问题再次发生。纠正措施是一种被动的处理方式，即对问题出现后的补救，；预防措施是一种主动的处理方式，即在问题尚未发生时进行事前防范。

 

管理回顾是一个周期内，对工艺性能和产品质量的综合性回顾，主要包括三个层次的内容。

 

（1）监管机构的检查、审计和其他评估以及企业对监管机构作出的承诺。监管机构会对药品生产企业进行定期检查、有因检查或飞行检查，企业应当重视检查结果（即使是微小缺陷），认真评估整改措施，对于无法快速整改的项目要对监管机构承诺限期整改。对于检查结果和监管承诺的回顾有助于企业巩固质量改进的成果，找到下一次改进的方向。

 

（2）PQR（Product Quality Review，产品质量回顾）。PQR是管理回顾的重要内容，一般每个产品每年评估一次，称为该产品的APQR（Annual Product Quality Review，产品年度质量回顾）。APQR需要包括工艺性能和产品质量监测评估的结论、任何投诉与召回情况的分析、任何偏差的调查与CAPA的执行情况、任何产品相关变更的回顾，以及对以往管理回顾措施的追踪等。

 

（3）质量体系的管理回顾。针对管理体系的质量回顾应评估质量体系运行是否有效、质量目标和质量计划是否达成、质量方针是否符合企业发展情况和法规环境等。