MASH百亿市场全景回顾：新药与仿制药双赛道激战

2024年3月，首个MASH药物Resmetirom获批，正式揭开了这一百亿级市场的序幕。在Q2-Q3期间，该药物实现了累计6000万美元的销售额，展现出强劲的市场潜力。同年10月，司美格鲁肽公布了针对MASH的F2-3患者群体的三期临床试验数据，并计划于明年提交上市申请。与此同时，FGF21和PPAR类药物也正在三期临床中快速推进，市场竞争日益激烈。面对这一充满机遇与挑战的市场，现有管线的临床数据有哪些亮点？未来的竞争格局将如何演变？治疗逻辑又会发生怎样的变化？

一、疾病简介

代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MAFLD）是一类肝脏中多余脂肪堆积（非酒精摄入）导致的疾病。脂肪在正常肝脏堆积超过5%的时候，形成非酒精性脂肪肝。随着疾病进展，肝脏产生炎症，导致不同程度纤维化或瘢痕的产生，进入代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。如果病情得不到有效控制，长期处于MASH状态可能导致肝硬化，并引发一系列严重并发症，如肝功能衰竭和肝细胞癌（HCC）。常见风险因素包括超重、代谢综合症、高胆固醇、高血压、高血糖、胰岛素抵抗/糖尿病、甲状腺功能低下等。

二、流行病学

MAFLD在全球范围内的患病率高达 30%，已成为一种广泛存在的健康问题。而在MAFLD患者中，约 5.27% 的人群进一步发展为MASH。按照纤维化进展的不同阶段，MASH患者的分布情况如下：F0（无纤维化）占比 10%-15%，F1（轻度纤维化）占比 30%-35%，F2（中度纤维化）：占比 20%-25%，F3（重度纤维化）占比 15%-20%，代偿性肝硬化（F4C）占比 10%-15%，失代偿性肝硬化（F4D）占比 5%。

研究表明，在未干预的情况下，每7年纤维化程度可能增加一个等级，尤其在进展至中重度纤维化（F3或F4）时，患者的死亡风险显著升高。此外，MAFLD和MASH常伴随多种代谢性并发症，显著增加患者的疾病负担与管理难度。以下是常见并发症及其发生率：肥胖最为普遍，发生率高达 51%-81%；心血管疾病（CVD）：发生率为 20%-50%；糖尿病发生率为 22%-43%。这些代谢性并发症不仅加速了肝病的进展，还进一步增加了全因死亡率。

三、疾病评分系统

在 MASH 的诊断和分级中，评分系统起着关键作用。目前，临床上广泛使用以下两种主要评分方法：

1. NAFLD活动评分（NAS）

由美国国立卫生研究院NASH临床研究网络（CRN）提出，NAS评分是临床试验中最常用的系统，主要基于以下指标：NAS < 3分，定义为非MASH；NAS ≥ 4分：定义为 MASH

NAS 3~4分，定义为 MASH可能。此外，NAS评分还结合肝纤维化分级（F0-F4），用以评估疾病的严重程度，F0-F1为轻度纤维化，F2-F4为中至重度纤维化。

2. SAF评分法

2012年，由欧洲脂肪肝研究小组提出的 SAF评分法，通过定量评估以下三项指标来诊断MASH：S（脂肪变性），A（炎症程度），F（纤维化程度）。当脂肪变性、肝细胞气球样变性和小叶炎症的评分均≥1时，即可确诊为MASH。

尽管NAS和SAF评分在MASH诊断中表现出较高的一致性，但NAS评分系统存在低估风险，尤其对边缘病例（NAS 3~4分）的判定偏保守。研究显示，约50%的NAS“边缘性”患者在使用SAF评分后被确诊为MASH。

因此，SAF评分法因其更全面的评估维度，在实际诊断中的应用正逐渐增加，成为更为敏感的MASH诊断工具。

此外还有一些非侵入性的诊断评分方法。

四、市场潜力

MASLD的经济负担巨大，已成为全球医疗体系的重要挑战。2016年数据显示，美国每年的直接医疗成本高达 1030亿美元，远超德国、法国和意大利三国总和的 277亿欧元，以及英国的 52.4亿英镑。未来10年，美国MASLD的总经济负担预计将达 1万亿美元，欧洲则为 3340亿欧元。2024年，首个MASH药物 Resmetirom 上市后展现了显著市场潜力，其Q2和Q3的销售额分别为 1400万美元 和 4800万美元，累计 6200万美元，目标覆盖 31.5万名美国患者，截至Q3已有 6800名患者使用，并覆盖了 40%的顶级医生。当前其单片定价为 138.96美元，投行Evercore预测其峰值销售额可达 50亿美元。随着市场渗透加深、新药上市和治疗方案的完善，MASLD/MASH领域正迎来爆发式增长，未来潜力不可限量。

五、监管要求

美欧中监管机构都支持替代终点上市，其中FDA给出了加速批准和完全批准上市的具体路径。在终点的选择上，FDA和EMA略有不同。

在 美、欧、中 三大地区的监管框架中，各机构均支持以替代终点作为上市审批的依据，这为MASH药物的开发提供了重要机遇。其中，FDA 明确制定了加速批准和完全批准的具体路径，为药物快速进入市场提供了便利。在终点选择方面，FDA和 EMA存在一定差异。

六、现有治疗手段

目前，治疗 MAFLD 主要依赖三种方式：生活方式干预、手术治疗和药物治疗。生活方式包括减少高热量食物摄入、运动等，手术包括减重手术和肝移植，药物治疗包含减肥、降血脂、降血压等多种药物。

其中，国内外指南推荐MASH药物治疗选择如下：AALSD推荐使用维生素E、噻唑烷二酮类（吡格列酮）、GLP-1激动剂（利拉鲁肽、 司美格鲁肽、替尔泊肽）、sglt-2抑制剂进行治疗。中华医学会推荐使用以下一种肝损伤治疗药物，水飞蓟素（宾）、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、甘草酸制剂（异甘草酸镁、复方甘草酸苷、甘草酸二铵等）、还原型谷胱甘肽等。

2024年3月，FDA加速批准了 Resmetirom用于治疗 F2-F3 纤维化的MASH患者，成为美国首个获批的MASH药物，但目前尚未列入指南推荐。

从疾病严重程度来看，MASH无纤维化/轻度纤维化，依赖生活方式改善、手术或部分药物进行治疗，中度/重度纤维化，可使用Resmetirom进行治疗，代偿性肝硬化目前没有好的治疗手段，非代偿性肝硬化只能进行肝移植。

七、潜力疗法

目前，全球仅有 2款MASH药物 已上市，分别为 Resmetirom（美国上市）和 Saroglitazar（印度上市）。与此同时，全球目前共有超过500款MASH药物处于研发阶段，其中有 5款药物已进入3期临床试验，并且这些药物的试验结果表现积极，预计在未来几年内有望获得批准上市。

1. 作用机制

目前MASH的在研药物主要聚焦于改善代谢、抗炎和抗纤维化作用。FGF21、THRβ和PPAR在这些机制中发挥直接作用。FGF21和PPAR在全身组织中广泛表达，能够有效改善脂肪代谢、减轻炎症反应和纤维化进程；而THRβ则主要在肝脏中发挥作用，主要通过降脂作用对代谢产生影响。GLP-1主要在肠道和胰腺等部位发挥间接作用，能够调节血糖、抑制食欲、降低体重，并具有一定的肝脏保护作用。

2. MASH F2-F3临床数据

除司美格鲁肽和Resmetirom已公开3期临床数据外，其余药物均为2期临床结果。根据2项关键终点结果来看，Tirzepatide 15mg 对于MASH改善效果最好，52周时安慰剂校正后的MASH改善且纤维化不恶化的患者比例为52%，而Resmetirom 100mg 52周比例为20%。而Efruxifermin 50mg抗纤维化效果最好，96周时安慰剂校正后的肝纤维化改善1分且MASH不恶化的患者比例为30%，而Resmetirom 100mg 52周比例为20%。

从靶点来看，GLP-1单靶点抗纤维化效果有限，引入GCGR和GIPR后，可以进一步增强，Tirzepatide比Survodutide效果更优。THR-β药物中，VK2809效果远超Resmetirom，部分原因可能是基线差异大，VK2809试验中F2+F3比例75%，Resmetirom中比例为95%。

PPAR药物表现中规中矩，Lanifibranor 1200mg 24周在两项指标中处于中位，但是f2+f3人群占比最佳。FGF21药物抗纤维化效果好，起效快，Pegozafermin在24周时肝纤维化改善1分且MASH不恶化的患者比例为20%，两项数据略好于Efruxifermin，长期数据暂未公布。

在MASH缓解且纤维化改善的指标上，Efruxifermin效果优于Resmetirom。在50mg剂量下，在24周和96周时的经安慰剂校正患者比例能维持在28%，而Resmetirom 100mg为11%。一项由Inventiva开展的样本量为95人的调查（包含支付方和医生）显示，99%的受访者认为，理想的药物应同时具备改善MASH和纤维化的能力。这对于Efruxifermin是显著优势。

所有药物均对胃肠道有一定影响，其中GLP-1类药物的不良反应发生率较高。以Survodutide 4.8mg为例，恶心发生率为68%，腹泻为56%，呕吐为46%。FGF21类药物的不良反应发生率较为中等，Efruxifermin 28mg的腹泻发生率为40%。THR-β类药物对胃肠道的影响较小，Resmetirom 100mg的腹泻发生率为33.4%。PPAR类药物对胃肠道的影响最轻，Lanifibranor 1200mg的腹泻发生率为12%。

GLP-1类药物抑制食欲，而FGF21类药物则可能增加食欲。在MASH疾病控制过程中，饮食因素起着一定作用，因此FGF21类药物在这一方面可能存在劣势。此外，FGF21类药物在注射部位容易引发不良反应，例如注射部位红斑、瘀伤和皮疹，发生率在10%-20%之间。

PPAR类药物在临床中报道了一些不良反应，包括转氨酶升高、体重增加和水肿，发生率在10%及以下。

在GLP-1类药物中，司美格鲁肽（Semaglutide）和 Survodutide 的停药率相对较高。具体来说，Survodutide 6mg在48周时的停药率达到了23%。与之相比，Tirzepatide的停药率控制得较好，15mg的剂量组停药率仅为Survodutide 的三分之一。在THR-β类药物中，停药率普遍较低。对于FGF21类药物，Efruxifermin 和 Pegozafermin 在24周时的停药率都接近10%。而PPAR类药物的停药率则相对较低。

3. MASH F4临床数据

目前，司美格鲁肽 和 Efruxifermin 已报道MASH F4 2期试验结果。对于F4患者，司美格鲁肽的疗效较差，从两个临床指标来看，效果未见明显改善，甚至低于安慰剂组。相比之下，Efruxifermin在F4患者中仍表现出一定疗效。在肝纤维化改善一级且MASH未恶化的指标中，50mg组的比例为24%，经安慰剂校正后仍为10%。在安全性方面，Efruxifermin的停药率约为10%，各类不良反应的发生率与F2/3患者群体相似。

八、未来竞争格局

Resmetirom 已于2024年通过加速批准上市，如果F4试验结果为阳性，预计最早在2027年获得FDA完全批准。司美格鲁肽目前已获得72周的数据，预计将在明年提交上市申请，最早可能于2025年获得加速批准，完全批准预计要到2029年。而根据目前的开发进度，Survodutide、Pegozafermin、Efruxifermin和 Lanifibranor 预计最快可于2027年获得加速批准，完全批准可能需要等到2029年以后。Tirzepatide 和 VK2809 暂时未公布开展MASH 3期临床试验的具体计划。到2027年，预计将有6款药物在MASH领域展开激烈竞争。

Resmetirom的化合物专利2026年到期，NCE市场独占权在2029年。司美格鲁肽化合物专利2026年到期，NP市场独占权2024年已到期。因此除了新药的竞争外，还需要考虑仿制药竞争。

九、新靶点的探索

今年新披露的MASH治疗靶点中，进展最快的是BI的SIRPα拮抗剂 BI-770371，预计将在2024年11月开始针对因MASH导致代偿性肝硬化患者开展静脉注射治疗的安全性、耐受性和药效学的2a期临床试验。其可能的作用机制是，SIRPα拮抗剂通过抑制肝细胞中的CD47，增强肝巨噬细胞对坏死性凋亡肝细胞的摄取，从而降低肝星状细胞的活化，抑制肝纤维化的进展。

十、未来用药逻辑

MAFLD和MASH的常见合并症包括肥胖（51%～80%）、糖尿病（23%～44%）、高脂血症（70%～72%）等，因此GLP-1类药物可以作为基础治疗方案。在轻度阶段，可以通过改善生活方式并联合使用GLP-1类药物进行治疗；当仅出现NAS评分增加时，可通过GLP-1类药物改善脂质代谢和炎症反应；若伴随纤维化进展，可结合GLP-1类药物和FGF21类药物来改善纤维化。在中度至重度阶段，可将GLP-1类药物与FGF21、THR-β及PPAR类药物联合使用，以实现更全面的治疗效果。

结语

MASH（代谢相关脂肪性肝病）作为全球普遍存在的疾病，影响着约1.5%的人群，疾病负担超过万亿美元，市场潜力巨大。经过数十年的研发，虽然许多药物未能成功，但首个MASH治疗药物Resmetirom的获批标志着这一领域从“无药可治”迈向“有药可治”。随着研发的不断推进，针对降脂、抗炎和抗纤维化的药物，如GLP-1多靶点药物和FGF21药物，已显示出显著疗效。预计在未来3-5年内，将有6款新药竞相上市，这些药物不仅要面对彼此的竞争，还将面临Resmetirom和司美格鲁肽仿制药的激烈竞争。因此，差异化竞争仍需通过新靶点的探索加以推动，尽管新靶点的开发仍在路上，药企依然充满信心。随着药物选择的逐步丰富，未来的治疗方式大概率将以联合治疗为主，覆盖MASH的全阶段患者群体，为患者带来更多的治疗希望。

参考资料：

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7. MASH-Webinar-January-2021

8. FDA、NMPA、EMA指导原则

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