摆脱"像1型也像2型"困惑 "1.5型"糖尿病诊疗国际专家共识发表

1型糖尿病和2型糖尿病是糖尿病的主要分类，但并非所有的患者都完全符合现有分类。30年前，医学界就观察到相当一部分患者同时具有1型和2型糖尿病的某些特征：他们体内具有1型糖尿病的免疫标志物，有些像进展缓慢的自身免疫性糖尿病，但确诊时又无需胰岛素治疗，这一点和2型糖尿病患者相似。

这类患者被称为成人潜伏性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes of adults，LADA），也称为“1.5型”糖尿病。在全球，这类患者约占所有糖尿病患者的2%~12%，在中国也约有600万人。

然而，尽管这一糖尿病亚型得到广泛认可，但一直缺乏统一的诊疗标准，针对LADA的自身抗体筛查方法、诊断标准等差异很大。近日，国际专家组经过深度讨论对LADA的诊疗形成共识，并正式发表在美国糖尿病学会（ADA）官方期刊Diabetes。该共识主要明确了（1）LADA患者的诊断标准，（2）当前治疗选择证据回顾，（3）LADA诊疗建议。

截图来源：Diabetes

成人潜伏性自身免疫性糖尿病（LADA）的定义

在共识中，专家组定义了LADA的一般特征，如下：

· 发病年龄> 30岁；

· 家族或个人有自身免疫病史；

· 与2型糖尿病患者相比，更少患有代谢综合征：稳态模型HOMA评分、体重指数（BMI）和血压都更低，高密度脂蛋白（HDL）水平通常正常；

· LADA患者与2型糖尿病患者的心血管结局无疾病特异性差异；

· C肽水平下降的速度比传统1型糖尿病患者慢；

· 谷氨酸脱羧酶自身抗体（GADA）阳性是最敏感的标志物，也存在其他自身抗体（如ICA、IA-2A、ZnT8A和tetraspanin 7），但频率较低；

· 发病时不需胰岛素治疗。

其中，迟发性（诊断时> 30岁），存在糖尿病相关自身抗体以及诊断后至少6个月内没有胰岛素需求，是目前LADA的最主要诊断标准。但这些筛查条件都不是绝对的。另外值得注意的是，在更年轻发病的病例中也观察到了类似的患者，称为年轻人潜伏性自身免疫性糖尿病（LADY）。

专家组推荐LADA诊疗策略：根据C肽水平分三类

目前整体治疗策略旨在控制代谢健康，并保留残留的胰岛素分泌能力，但LADA患者之间的差异提示了有必要考虑相对个体化的治疗策略。专家组提出，基于代表β细胞功能的C肽水平（胰岛素分泌的参考指标），将患者分为三类，并采取不同的治疗策略。

（1）C肽水平<0.3 nmol/L：推荐用于1型糖尿病患者的多种胰岛素治疗方案。

（2）0.3 nmol/L≤C肽水平≤0.7nmol/L。专家组将其归为“灰色区域”，可选择二甲双胍启动治疗，同时密切关注患者是否需要胰岛素治疗。至少应每6个月随访、重新评估一次。一些患者可能需要考虑尽早联合胰岛素和其他疗法，以减缓β细胞衰竭，并减少糖尿病并发症。

建议使用针对2型糖尿病的ADA/EASD改良策略，根据患者糖化血红蛋白水平、合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、慢性肾病（CKD）、心血管疾病（CVD）、心衰（HF）等合并疾病的情况来选择治疗药物（如下图）。

▲0.3 nmol/L≤C肽水平≤0.7nmol/L的LADA患者治疗策略（图片来源：参考资料[1]）

（3）C肽值> 0.7 nmol/L：参考2型糖尿病患者的治疗，同时通过监测C肽水平来调整治疗方案。如果血糖控制情况恶化，应重新测量C肽水平。

专家组对现有降糖治疗选择回顾与评估

胰岛素增敏剂（二甲双胍，噻唑烷二酮类药物）：目前，大多LADA患者在临床上被诊断为2型糖尿病，并将二甲双胍作为首选治疗。专家组认为，支持二甲双胍使用的证据有限，但尚无证据反对使用二甲双胍；噻唑烷二酮类药物的研究很少，因此这两类药物对LADA的疗效尚无定论。对于后者，存在非典型骨折、黄斑水肿和体重增加的潜在风险。

胰岛素：在所有无法检测到C肽的情况下都必须启动胰岛素治疗，胰岛素干预对LADA患者有效且安全。但初诊为LADA的患者通常有残留的β细胞功能，此后缓慢发展为胰岛素依赖性，胰岛素是否应作为LADA的初始治疗仍有待确定，目前尚无来自大型随机对照试验的数据。

磺脲类药物：不建议将磺酰脲类药物用于LADA的治疗，因为不能排除这类药物导致β细胞功能下降的风险。

DPP-4抑制剂：可以改善LADA患者的血糖控制，并具有良好的安全性。有必要进行更大范围的随机研究以证明DPP-4抑制剂可以保留胰岛素分泌功能。

SGLT2抑制剂：基于这类药物在2型糖尿病和部分1型糖尿病患者中（尤其是超重患者）的批准使用，SGLT2抑制剂可能有潜力治疗LADA，但尚未进行任何研究。此外，C肽水平更低（也就是更“像”1型糖尿病）的LADA患者需谨慎使用，可能会增加糖尿病酮症酸中毒的风险。

GLP1受体激动剂：在改善LADA患者的代谢控制方面已显示出有益的结果，除非患者的C肽水平非常低。这类药物已获批用于2型糖尿病和接受胰岛素治疗的患者，但用于LADA患者仍需更多的证据。

免疫干预：数据有限，在得出结论前需要进行更广泛的研究。

生活方式调整：改变生活方式对2型糖尿病的治疗非常重要。需要进行干预研究，来评估减轻体重和体育锻炼对于控制LADA病情进展的作用。

未来研究弥合知识差距

在共识最后，专家组表示，这份LADA诊疗建议更多是“尝试”（attempt），但LADA的诊断和治疗仍然存在不少挑战。专家组呼吁，未来应侧重以下几个方面的研究：

· 对初诊非胰岛素需求型的糖尿病患者进行LADA常规筛查探索个性化治疗

· 进行更多随机对照试验来探索最合适LADA患者的降糖药物

· 在不同患者人群、不同族裔患者中进行大规模长期研究

· 研究LADA患者的生活质量和生活方式影响

· 研究LADA患者的自身抗体特点

南加州大学（University of Southern California）糖尿病专家Anne L. Peters教授评论表示，这份共识可能提出了更多目前没有答案的问题，但这至少让我们开始“摆脱对LADA定义的困惑”，为LADA患者的诊疗提供了初步指导框架。

参考资料

[1] Raffaella Buzzetti, et al., (2020). Management of Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Consensus Statement From an International Expert Panel. Diabetes, DOI: https://doi.org/10.2337/dbi20-0017

[2] What Is LADA and How Should We Treat It?. Retrieved October 26, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/938820