Science子刊丨靶向CD28双特异性抗体可增强PD-1的抗肿瘤效果

Science 癌症抗体 PD-1

生物谷

2020/08/26

1763

虽然免疫疗法在创新性的癌症治疗方法中取得了越来越突出的地位，但它仍然并不完美---许多肿瘤根本没有反应。

一类不断发展的工程蛋白拯救了我们，它们的名字很特别，叫双特异性抗体。顾名思义，这些蛋白具有双重识别能力：它们经过改造后靶向T细胞表面受体，而且还能够结合到癌细胞的表面抗原上。它们的目的就是将这两种类型的细胞结合在一起，并激活T细胞消灭肿瘤的能力。

美国生物技术公司Regeneron Pharmaceuticals（下称Regeneron）正在进行双特异性抗体的研究。该公司因它开发的REGN-EB3备受关注。REGN-EB3是由三种抗体组成的混合物，去年在治疗埃博拉病毒感染方面优于其他研究性候选药物。该药物正在接受美国食品药物管理局（FDA）的审查，预计今年晚些时候将获得全面批准。Regeneron公司的科学家们还在研究基于抗体的药物，以便根据患者的需要，预防或治疗COVID-19。

与此同时，Regeneron公司的抗癌创新平台也是在一个严峻的现实中发展起来的：某些癌症已产生欺骗性的策略，让它们能够抵抗免疫疗法。癌症出现抵抗性与抗药性细菌引起感染一样令人讨厌。

几种常见的癌症在抑制免疫检查点阻断疗法方面有着值得注意的历史。免疫检查点阻断疗法是一种依靠T细胞的力量来杀死肿瘤的治疗方法。这些研究性的双特异性抗体旨在帮助克服癌细胞抵抗性。

作为一个较大的Regeneron公司研究团队的成员，Janelle Waite和Dimitris Skokos正在测试一类共刺激性CD28双特异性抗体是否能够增强抗肿瘤活性。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Tumor-targeted CD28 bispecific antibodies enhance the antitumor efficacy of PD-1 immunotherapy”。

免疫检查点阻断疗法本身就是一种创新的癌症治疗方式，它依赖于称为免疫检查点抑制剂的药物。这类疗法旨在通过让身体的免疫系统--它的T细胞---参与识别和攻击恶性肿瘤细胞来治疗多种形式的癌症。派姆单抗（Keytruda）是一种有助彻底改变非小细胞肺癌治疗的药物，它就是一种免疫检查点抑制剂。

所有免疫检查点抑制剂都是基于一个看似简单的原理：癌细胞拥有一种称为PD-L1的蛋白。T细胞拥有一种称为PD1的表面蛋白。狡猾的癌细胞利用它们的PD-L1蛋白来躲避T细胞，通过免疫检查点的检查，从而使得肿瘤增殖和扩散。

从霍奇金淋巴瘤到肺癌、膀胱癌、卵巢癌和肾癌等多种癌症，最初可能对免疫检查点抑制剂有反应，但很快就会产生抵抗性。Regeneron研究团队研究了两种双特异性抗体，它们都靶向一种称为CD28的T细胞蛋白。与此同时，他们还分析了两种肿瘤特异性抗原。这两种双特异性抗体同时结合T细胞和癌症抗原，从而增强了T细胞杀死癌细胞的潜力。

Waite及其同事们发现这些双特异性抗体增强了抗PD-1免疫检查点阻断在小鼠模型中的治疗效果。他们还表示，这种组合治疗使得之前有抵抗力的肿瘤也变得敏感。这些双特异性抗体几乎没有毒性迹象，也没有引发T细胞的危险性全身反应。

Waite写道，“阻断程序性细胞死亡检查点[PD-1]的单克隆抗体已经彻底改变了癌症免疫疗法，然而，许多主要的肿瘤类型对抗PD-1治疗仍然没有反应，即使在有反应的肿瘤类型中，大多数患者也没有产生持久的抗肿瘤免疫力。”

在一系列动物研究中，Waite及其同事们证实他们的实验性双亲和力抗体（即双特异性抗体）可以安全地提高免疫检查点阻断免疫疗法在小鼠中的杀癌能力。这些动物所患的肿瘤往往对会免疫疗法产生抵抗力。他们报道，这些结果代表着在构建更安全的癌症免疫疗法组合方面迈出了一大步。

除了小鼠之外，长尾猕猴对这些双特异性抗体的耐受性也很好，并且没有出现过去类似治疗方法出现的严重免疫副作用。

这项研究是在世界范围内努力解决肿瘤细胞对免疫检查点抑制产生抵抗性的情况下开展的。去年，法国科学家提出了轮状病毒疫苗可以用来克服癌细胞对免疫检查点阻断免疫疗法产生抵抗性的问题。

法国里昂癌症研究中心的Tala Shekarian博士表示，“我们发现轮状病毒疫苗Rotateq和Rotanix同时具有免疫刺激和溶瘤的特性。”她补充说，这些疫苗“可以直接杀死具有免疫原性细胞死亡特征的癌细胞”。

与Waite及其同事们一样，Shekarian发现了一种克服肿瘤细胞抵抗性的方法。这些法国科学家还强调了利用一种廉价的现成解决方案来解决癌症治疗中存在的棘手问题的重要性。

参考资料：

1.Janelle C. Waite et al. Tumor-targeted CD28 bispecific antibodies enhance the antitumor efficacy of PD-1 immunotherapy. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aba2325.

2.Scientists test a 'bispecific' antibody that helps T cells zero in on treatment-resistant cancers

https://medicalxpress.com/news/2020-07-scientists-bispecific-antibody-cells-treatment-resistant.html