创新药物开发与药物改良捷径 PEG修饰概述

聚乙二醇创新药

CPhI制药在线

2020/08/26

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作者 | 云天

现代研究证明，聚乙二醇（PEG）是一种惰性、非致癌性聚合物，是目前修饰生物活性分子和纳米粒子表面的首选聚合物之一。聚乙二醇修饰又被称做分子的PEG化(PEGylation)，可以增强疏水性药物、蛋白质、脂质体、核酸的溶解性、提高其稳定性和延长半衰期。很多化学药物、蛋白质、多肽等在产生功效的同时，存在自身缺陷，而PEG修饰恰好可以弥补这些问题，包括：增加修饰物水溶性、降低修饰物免疫原性、改善修饰物药代动力和药效性质，提高修饰物临床应用范围等。

图一 PEG修饰药物Movantik及其工艺路线

Movantik是化学药物PEG衍生的代表，该药物由阿斯利康公司开发，2014年获得FDA批准上市，用于阿片类药物引起的慢性非癌症疼痛患者便秘的治疗。在化学结构上，Movantik是纳洛酮（Naloxone）的一种七甘醇衍生物，通过生物不可降解的醚键进行耦联得到。纳洛酮PEG修饰得到Movantik的工艺路线如图一所示，该工艺路线以纳洛酮和2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)为起始原料，在碱性条件下实现酚羟基的MEM基保护。然后在硼氢化钠条件下实现羰基的不对称还原得到中间体2；中间体2与Br代的聚乙二醇3经williamson醚化反应得到前体化合物4；最后在TFA条件下脱去MEM保护基即可得到目标产物Movantik。

Esperoct则是大分子药物PEG衍生的代表，该药物由诺和诺德公司开发，2019年获得FDA批准上市，用于成人和儿童A型血友病患者的预防性治疗和急性治疗。Esperoct是长效重组凝血因子VIII（FVIII）的PEG衍生物，显著延长了Esperoct的半衰期，且具有优秀的安全性和耐受性。一般地，A型血友病患者每周需要接受3次凝血因子输液治疗；而Esperoct只需要4天接受一次输液，可使患者的年出血率降低96%。

图二 FDA批准的PEG修饰药物

随着研究的不断深入，PEG修饰药物的开发技术不断提升，诸多PEG修饰药物相继获得了FDA等药监部门批准上市。图二所示是FDA批准的代表性PEG修饰药物，由图可以看出，包括辉瑞、罗氏、默克、安进等医药巨头在内的诸多医药企业均加入了PEG修饰药物开发队伍；所开发的药物的适应症包括癌症、乙肝、丙肝、贫血、血友病、痛风等，应用范围非常广泛。

概括的来说，PEG修饰主要有三大优势：

A．改善药动学和药效学性质：研究显示，一般经过PEG修饰后，体内的药动学性质会发生显著改变，包括：血浆半衰期延长，体内药物释放提高，肾清除率降低等；

B．增强稳定性：蛋白质、多肽类PEG化后，在其表面会形成较厚的水化膜，阻止凝集、沉淀现象的产生。PEG与脂质衍生物之间的连接建(酰基、醚基、二硫键等)修饰也可增加脂质体的稳定性。此外，PEG的柔性链可产生空间位阻效应，使修饰物免受蛋白酶攻击，增加修饰物的稳定性。

C．改善药物体内分布：药物经PEG修饰后，分子量增加，在全身给药过程中大大减少其其经肾小球滤过作用，从而经尿液的排泄减少。此外，PEG修饰后的药物在体循环中稳定性提高，滞留时间延长，有益于改善药物在体内的分布，特别是利于大分子药物在具有滞留增强效应的肿瘤及炎症部位的蓄积，从而延长药物体内治疗时间。

近年来，随着研究开发的不断深入，利用PEG作为连接体的PEG双官能团异端修饰药物等新型PEG修饰药物（X-PEG-Y）相继问世。未来随着修饰技术的不断提高，定还会有越来越多的优秀PEG修饰药物出现，为患者提供更多更好的治疗选择。

参考来源：

1. Drug Development through Modification of Small Molecular Drugs with Monodisperse Poly(ethylene glycol)s，2020，https://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00273；

2. 聚乙二醇双官能基异端修饰的研究进展，《中国医药生物技术》，2020；

3. Advances in the development of PEG deribatives and pegylated protein drugs, 2018;

4. Research Progress of PEGylation Used in Modifying Drugs, Strait Pharmaceutical Journal, 2016.