儿童药物开发的机遇与挑战

专家介绍：张建民，主任药师，首都儿科研究所附属儿童医院制剂室主任、GCP 办公室主任。北京市科委项目审评专家，国家GCP 检查员。兼任世中联经皮给药专业委员会副主委，北京市中药制剂专业委员会副主委兼秘书长等，研究方向为儿童药物研究与转化，新药/医院制剂开发。开发新制剂6 个，取得12 个儿童药品文号；完成多个儿童特色药物的药学及临床研究工作。近5 年，主持十二五“重大新药创制”2 个品种、十三五“重大新药创制”5 个品种的研究工作；承担北京市科技攻关项目、北京市科技计划专项课题、北京市科委十病十药项目、首都卫生发展科研专项、北京市中医局科技项目、北京市食品药品监督管理局项目等多项政府课题。发表论文21 篇，论著3 部。

正文

儿童药物开发的机遇与挑战

1 儿童药物研发现状

儿童（14 岁以下未成年人）药品一般分为儿童专用药、儿童适用药、儿童/成人共用药。儿童专用药指用于预防、治疗、诊断儿童疾病，有目的地调节儿童的主要机能且只有儿童适应证、用法和用量的药物，包括中药、化药、生化药品等。在通用名中包含“小儿”或“儿童”字样的药品或说明书功能主治表述中仅限小儿及儿童适用的药品均属此类。儿童适用药则是说明书中功能主治包含儿童适应证且具有明确儿童用法用量的药品，但该类药物适应证不局限于儿童。儿童/成人共用药指说明书中未注明儿童禁用或慎用，但没有儿童用法用量的信息。目前儿童临床应用的药品多数为儿童/ 成人共用药，其用药剂量一般根据儿童年龄、体质量、体表面积及成人剂量换算而得。

目前儿童临床用药需求不能被充分满足，主要体现在：1）适宜品种缺乏，主要包括儿童专用/适用药品种少、儿童适宜剂型不足、儿童适宜规格缺乏等；2）说明书中儿童用药相关信息缺乏，儿童用药的疗效和安全性数据不足；3）药品外观、包装或给药装置设计等方面未充分考虑儿童心理及临床应用便利等。

由于多数临床用药儿科临床药理学研究不足，在药品上市前的临床研究中儿童未作为受试对象，药物对儿童的作用和药动学特性与成人有很大的差异，有些药物尚未广泛用于儿童、许多药物没有通过许可就用于儿童（属于超适应证用药），药物制剂中虽有适合儿童的成分但却没有适合儿童的剂量等诸多原因，儿童用药的不良反应发生率较高。2017 年全国药品不良反应监测网络收到0 ~ 14 岁儿童患者相关的报告占总数的10.5%。其中严重报告8 354 份，占儿童报告总数的6.5%。因此开发适宜的儿童药物，对满足儿童用药临床需求、促进儿童用药安全科学合理使用，以及对于防治儿童疾病、提升儿童健康水平具有重要的意义。

2 儿童药品开发面临的机遇与挑战

解决儿童用药问题作为提高儿童健康水平的重要综合干预措施，引起政府高度关注。以2014 年原国家卫生和计划生育委员会等六部委发布的《关于保障儿童用药的若干意见》为标志，鼓励儿童药物的开发已达成社会共识。在国家层面成立儿童用药专家委员会，印发鼓励研发申报儿童药品清单，儿童药物开发纳入国家“重大新药创制”科技重大专项，国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》贯彻落实以及原国家食品药品监督管理总局（CFDA）《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》实施，《儿科人群药物临床试验技术指导原则》、《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》等多项指导原则的公布，为儿童药物开发建立了良好的政策环境，特别是将于2019 年12 月1 日起施行的《中华人民共和国药品管理法》明确“国家采取有效措施，鼓励儿童用药品的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格，对儿童用药品予以优先审评审批”，为儿童药品开发提供了难得的历史机遇。儿童不是成人的“缩小版”，而是处于生长发育中的机体，儿童自出生到青春期发育成熟，其全身器官和组织逐步成长，体格、心理和精神状态均处于不断发育的过程中，年龄越小，与成人的差别越大。我国未成年人年龄范围为自出生至18 周岁，分为新生儿期、婴儿期、幼儿期、学龄前期、学龄期、青春期。对于儿童群体来说，同一活性成分形成药品，需要不同的处方，不同的剂量，没有一种制剂能够适合所有年龄的儿科患者。儿童的这些特点，给儿童药物的开发带来了巨大的挑战：1）剂型选择的挑战。同一活性成分针对不同的年龄段儿童，需要开发不同剂型，其选择除了遵循一般的剂型选择原则外，还必须考虑儿童应用的可接受性、应用的便捷性等。2）儿童药物口感的挑战。儿童药物辅料要求尽可能少，口感要求高。3）儿童药物辅料安全性的挑战。相对于成人制剂，儿童用药研发中，辅料的选择余地更少。除此之外，还有幼龄动物实验与儿童药物安全性的挑战、儿童临床试验技术的挑战、儿童受试者安全和利益保护的挑战、儿童药物研究关键技术突破的挑战等。笔者认为，聚焦儿童药物研究，是全社会的责任，除了国家的政策支持、引导外，更需要药学科学家、儿童临床专家以及企业家的共同努力。

3 本期文章点评

本期《药学进展》“聚焦儿童药物开发”专题，邀请了2 位专家结合自身研究领域对当前儿童药物开发的途径选择以及儿童药物剂型设计等研究热点进行了综述。英富曼集团（Informa PLC）医药情报部萧凤鸣博士从药物政策法规鼓励儿童药品开发入手，撰写了《儿童药的开发策略》一文，以原CFDA 于2017 年12 月28 日发布的《总局关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》（食药监药化管〔2017〕126 号）为切入点，分析了纳入优先审评审批品种名单中80 项儿童药品注册申请，并从关注境外上市儿童药品、开发罕见病适应证，以及关注儿童药物研发的关键剂型新技术这3 个角度对儿童药物开发策略进行详实的讨论，对于如何立项开发儿童药物有较好的借鉴意义。重庆能源学院精准医药与营养研究中心苏敏博士结合儿童的生理发育特点及其对药物药动学特性的影响，撰写了《儿童药物的剂型设计》一文，结合欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）等机构对不同年龄儿童适宜剂型选择的建议，系统综述了儿童药品剂型的一般考虑和设计原则，特别是对口服制剂、经皮给药制剂、鼻腔给药制剂、吸入制剂、直肠给药制剂等不同年龄儿童适宜剂型作了较详细介绍，为儿童剂型的选择与开发提供了参考。

4 展望

随着“二胎”政策的放开，我国儿童人口总数总体呈现比较明显的上升趋势，这与我国儿童专用药品数量近10 年的缓慢增长形成了鲜明的对比。儿童疾病负担重、死亡率高是当今社会需要面临的重要挑战，而缺乏安全、有效、价格合理和质量可靠的儿童药物是导致儿童发病和死亡的重要因素。当今儿童用药的安全性和可及性问题已经得到了政府高度关注，但药品研发周期长、投入大产出小，如何有效提高儿童药物研发与转化的效率，依然是当前面临的困难。即将实施的《药品管理法》重点支持以临床价值为导向，对人体疾病具有明确疗效的药物创新，因此，优化临床科研成果转化途径，加速临床成果转化是儿童药物开发立项的捷径。长期的儿童药物短缺，尤其是儿童适宜剂型的短缺，倒逼临床医生在现有药品基础上进行了许多大胆的尝试和创新，积攒了丰富的临床用药经验。如氨溴索注射剂雾化吸入用于儿童祛痰、红霉素眼膏局部涂抹用于消炎、普萘洛尔外用剂型在小儿血管瘤领域的应用，均获得良好疗效。很多儿童医院都有自己的特色制剂，以首都儿科研究所附属儿童医院为例，其制剂室结合医生的临床实践，开发院内制剂60 余种，其中肤乐霜乳膏、鼻炎清口服液、杏贝止咳祛痰口服液等均疗效确切，广受患儿家长好评，从中筛选转化为儿童药品，不失为较好的选择。目前国家药品政策允许企业或者药品研制机构为药品上市许可持有人。除药品生产企业外，药品研发机构、儿童医院等主体均可通过提出药品上市许可申请并获得药品批件。上述机构如能以《中华人民共和国促进科技成果转化法》为依据，制定具体的实施细则与转化政策，必将极大激发药品研发机构、儿童医院等技术人员的活力，将其科研成果转化为上市药品，促进儿童药品的开发。良好的研究方法降低研发成本，提高研究效率。儿科人群药代动力学研究、真实世界研究（real world study，RWS）等研究方法策略日渐成熟，并得到管理机构的认可以及相关政策的支持，可有效降低儿童药品研发成本，提高产出效率，提高药品生产企业或相应机构的研发积极性。可以相信，经过政府、科研院所、医院和制药企业的多方合力，将会打通儿童药品临床、研发、转化间的壁垒，从而促进良好儿童产品的尽快上市，解决儿童专用药品短缺的问题。