李英霞课题组发现可用于治疗多发性骨髓瘤的p300溴结构域抑制剂

腺病毒E1A相关的300 kDa 蛋白 （adenoviral E1A binding protein of 300 kDa, p300） 和环磷酸腺苷反应元件结合蛋白 （CREB binding protein, CBP） 是一对高度同源的组蛋白乙酰转移酶，其催化结构域 （catalytic domain, KAT） 和溴结构域 （bromodomain, BRD） 分别催化和识别组蛋白赖氨酸残基的乙酰化，从而调控下游相关基因的表达。 研究发现，p300/CBP的异常表达和肿瘤的发生发展过程密切相关，被认为是癌症治疗的潜在新靶点。 该研究团队前期通过骨架跃迁策略发现了一种含有吡咯烷-2-酮骨架的新型p300溴结构域抑制剂，在此基础上，本研究进一步开展成药性优化，通过肝细胞代谢产物分析实验确定了化合物 5 的代谢位点，经过系统的结构优化获得了候选化合物CZL-046，分子在保留活性的同时显著提高了代谢稳定性 （MLM t 1/2 =58.5 min） 和口服生物利用度 （F=84%） 。