DLBCL治疗新动向：新型药物的序贯治疗策略探讨

弥漫性大B细胞淋巴瘤 DLBCL

复星凯瑞

11/08

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弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是一种来源于成熟 B 细胞的侵袭性肿瘤，约占全部非霍奇金淋巴瘤的25%-50%^[^1]。尽管约三分之二的DLBCL患者可以通过一线治疗治愈，但仍有三分之一患者在首次缓解后出现原发难治或复发 (R/R)。DLBCL治疗的最新进展包括以下方法的研发和应用：单克隆抗体、抗体-药物偶联物 (ADC)、双特异性T细胞衔接器（BITEs）和靶向CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。越来越多的治疗方案显著改善了患者的预后，但治疗选择也变得越来越复杂^[^2]。最新发表于《Br J Haematol》期刊的一篇综述探讨了DLBCL患者的新型治疗方案，以及在一线、二线、三线和后线使用各新药的治疗顺序（图1）^[^2]。

关键信息：

经一线治疗后，原发难治/早期复发的DLBCL患者建议优先考虑接受CAR-T细胞疗法
对于符合CAR-T细胞疗法条件但在二线治疗中未采用的患者，建议优先考虑将CAR-T细胞疗法作为三线治疗的选择

1. 一线治疗

近二十年来，对于新诊断的DLBCL患者，R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松) 一直是标准治疗方案，但治疗活化B细胞样（ABC）亚型和国际预后指数（IPI）为2-5分的DLBCL患者未能达到试验的主要终点。

在POLARIX研究中，基线IPI评分为2-5分的新诊断DLBCL患者随机接受Pola-R-CHP（维泊妥珠单抗+利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+泼尼松）或R-CHOP治疗。中位随访28.2个月时，接受Pola-R-CHP治疗患者与接受R-CHOP治疗患者相比，2年无进展生存 (PFS)率更高（76.7% vs 70.2%），需要的后续治疗更少（22.5% vs 30.3%）。

除了临床IPI评分外，还可以根据基因表达识别高危亚组。REMoDL-B Ⅲ期试验共纳入918例被确诊为ABC亚型DLBCL、生发中心B细胞样（GCB）亚型DLBCL或分子高级别 (MHG) 淋巴瘤，旨在比较R-CHOP和RB-CHOP（R-CHOP+硼替佐米）治疗方案在基因表达谱 (GEP) 分类的DLBCL患者中的疗效。中位随访64个月时，接受RB-CHOP治疗的ABC亚型DLBCL患者比接受R-CHOP治疗的患者的5年PFS率和总生存（OS）率改善更多（5年PFS：69.5% vs 54.4%，p=0.041；5年OS: 80.4% vs 67.4%，p=0.032）。

综上所述，新诊断的DLBCL治疗以IPI评分为指导。对于IPI为0-2分的患者，4-6个疗程的R-CHOP仍是标准治疗方案；对于IPI为3-5的患者，Pola-R-CHP（如果可用）应被视为优于R-CHOP的新选择。

2. 二线治疗

R/R DLBCL患者的临床管理仍基于他们是否适合接受HDCT/ASCT，但靶向CD19 CAR-T细胞疗法的获批改变了R/R DLBCL患者的治疗选择。

2.1 适合接受CAR-T细胞疗法的早期复发/原发难治性DLBCL患者

三分之一的患者在一线治疗后出现复发或难治，其中约三分之二的患者出现早期复发或原发难治，其余患者为晚期复发（>12 个月）。目前为止，已有多项随机试验将CAR-T细胞产品与标准治疗方法（铂类挽救性化学免疫疗法后进行HDCT/ASCT）进行对比，患者临床缓解和生存获益更多，表明CAR-T细胞疗法可能是一种更好的选择。

2.2 不适合接受CAR-T细胞疗法的患者

对于不适合接受CAR-T细胞疗法的患者，如超高龄和伴有合并症的患者。除了传统的化学免疫疗法外，这些患者还有其他治疗选择。

在不适合CAR-T和HDCT/ ASCT治疗的R/R DLBCL患者中，坦昔妥单抗（一种抗CD19 单克隆抗体）和来那度胺（Tafa+Len）的联合疗法已被证明有效且耐受性良好。L-MIND Ⅱ期关键研究显示，中位随访13.2 个月时，80例Tafa+Len治疗患者ORR为60%，CR率为43%。此外，研究证实Pola-BR（维泊妥珠单抗+苯达莫司汀+利妥昔单抗）也可作为不适合CAR-T和HDCT/ASCT患者的治疗选择。Tafa+Len和Pola-BR方案如何筛选合适患者呢？从研究中我们看到既往1-2线治疗后出现晚期复发且没有快速进展和/或大包块的患者，似乎更能从Tafa+Len方案获益；而对于需要快速缓解和降低肿瘤负荷的患者，Pola-BR可能是更合适的选择。

2.3 适合接受HDCT/ASCT的晚期复发患者

目前为止，所有研究在探索CAR-T细胞作为二线治疗的疗效和安全性时，均将晚期复发的DLBCL患者排除在外。因此，对于一线治疗结束后＞12 个月复发的患者，CAR-T 细胞疗法尚未获批适应症人群，常规的铂类挽救性化学免疫治疗后进行HDCT/ASCT是目前此类患者的标准治疗方案。

3. 三线及后线治疗

常规挽救性治疗对于接受过≥2线治疗的R/R DLBCL患者通常无法实现长期缓解，采用CAR-T细胞疗法、BITEs和新型ADC药物可显著改善这些患者的预后。

3.1 CAR-T细胞疗法

已有三种靶向CD19 CAR-T细胞产品获批用于 DLBCL的三线治疗。接受这些CAR-T细胞治疗的患者2年内长期缓解率达到了35%-40%。因此，所有符合CAR-T细胞治疗标准但未接受CAR-T细胞作为二线治疗的患者应接受 CAR-T细胞作为三线治疗。

3.2 BITEs

格菲妥单抗和Epcoritamab两种BITEs用于治疗≥2线的R/R DLBCL患者。在多项研究中展现出了良好的疗效和安全性。在未接受过 CAR-T 治疗的患者中，可能会面临一个选择问题：是首选CAR-T细胞还是BITEs。鉴于CAR-T细胞具有更高的治愈潜力，所有符合条件患者应优先考虑接受CAR-T细胞治疗。如果CAR-T细胞治疗不可行，BITEs可能是一个合适的替代选择。

3.3 新型ADC

Loncastuximab-tesirine是一种ADC，用于接受过≥2线系统治疗的R/R DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）患者。在获批的LOTIS-2研究中，145例R/R DLBCL和HGBL患者接受Loncastuximab-tesirine治疗，ORR为48.3%，CR率为24.1%，中位持续缓解时间为10.3个月。

4.未来治疗前景

在疾病早期联合使用传统药物与新型药物会进一步提高DLBCL患者的缓解率和生存率。此外，针对已知分子的新型衍生物和针对未知靶标的检测或许将继续拓宽治疗手段。

5.结论

综上所述，在一线治疗中，Pola-R-CHP作为一线治疗的新选择，改善了PFS且毒性可控。经一线治疗后，难治性或早期复发的患者中，CAR-T细胞目前是首选治疗方案；对于晚期复发的患者，HDCT/ ASCT仍然是标准治疗。BITEs、新型ADC及其组合提供了更多治疗选择，有望治愈更多DLBCL患者。深入了解患者对新疗法的反应和耐药性，检测新的药物靶点，将有助于为患者个体化选择CAR-T细胞、ADC和BITEs。持续探索DLBCL的分子生物学，并将研究成果应用于临床，有望使DLBCL患者得到更多获益。