导语
一文揭示乳腺癌HER2 ADC药物相关ILD的有效管理。
HER2 ADC药物在晚期乳腺癌中带来令人鼓舞的治疗获益。目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准两种靶向HER2 ADC的乳腺癌适应症，包括恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和德曲妥珠单抗（T-DXd）。T-DM1是全球首个开发的抗HER2 ADC药物，基于EMILIA研究结果，T-DM1获得HER2阳性晚期乳腺癌的二线或以上的适应症[1]。新型HER2 ADC ——T-DXd，以其独特的结构设计和作用机制，具有较高且均一的药物抗体比和强大的旁观者效应，在一系列临床研究中展示出卓越的疗效。T-DXd与T-DM1进行头对头比较的III期DESTINY-Breast03研究中，T-DXd治疗组中位PFS长达28.8个月，是对照组T-DM1的4倍多（6.8个月）[2]，以其卓越疗效重新定义HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准，并获得FDA和NMPA的批准。DESTINY-Breast04是首个聚焦于HER2低表达晚期乳腺癌并获得阳性结果的III期临床研究（中位PFS，T-DXd组 vs 医生选择的化疗组为9.9个月 vs 5.1个月）[3]，基于该研究结果，T-DXd获批HER2低表达晚期乳腺癌的适应症。此外，T-DXd已于今年获批HER2阳性晚期胃癌和HER2突变的晚期非小细胞肺癌的适应症。除已获批药物外，其他抗HER2 ADC药物也陆续在乳腺癌领域进行探索，如SHR-A1811、RC48、SYD985等。
然而，尽管HER2 ADC显著提高了患者预后，但其使用与肺毒性事件的发生也密切相关。ADC类药物引起的肺毒性通常表现为间质性肺病(ILD)。ADC Academy Online特邀武汉大学中南医院於海军教授、易宗毕副教授针对其团队发表的ILD管理相关综述文章《Lung toxicity induced by anti-HER2 antibody - drug conjugates for breast cancer》进行解读，主要侧重抗HER2 ADC药物相关ILD的诊断及治疗。
HER2 ADC药物相关ILD的概述
ILD也称为弥漫性实质性肺病，是一组累积肺间质、肺泡和（或）细支气管，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的肺部弥漫性疾病的总称[1]。结缔组织疾病、环境因素或医源性因素等均可能引起ILD。药物引起的ILD是指应用药物导致的肺间质的炎症和纤维化，是抗肿瘤药物临床应用中常见的肺部不良反应之一。
接受HER2 ADC药物治疗的乳腺癌患者可能会出现肺毒性，尤其是ILD和肺炎。不同药物治疗引起的ILD发生率、发病时间和严重程度可能有所不同，T-DXd在不同研究中ILD的发生率约为5~15%，T-DM约为1~3.5%（表1）。既往有研究表明，日本籍患者、药物剂量、既往ILD或肺炎病史等均为HER2 ADC相关ILD的潜在危险因素[4][5][6]。除此以外，其他潜在ILD风险因素包括血氧饱和度低于95%、中度至重度肾功能损害、存在肺部合并症等[7]。
表1.抗HER2 ADC药物在不同研究中的ILD发生率
ILD的主要病理过程包括肺泡炎、肺泡结构破坏和肺泡间质纤维化。肺泡隔增厚以及肺泡上皮和内皮细胞损伤是ILD中观察到的主要间质性疾病[8]。然而，与HER2 ADC相关的ILD的发生机制尚未完全明确。在探讨诱发ILD的作用机制时，结合ADC药物的作用机制，以下三个方向的问题值得我们思索：
ILD是否为靶点依赖性毒性？
既往的研究已发现成人支气管和细支气管细胞中 HER2蛋白表达的水平较低。然而，这是否与抗 HER2 ADC 相关的 ILD 有关尚不清楚。在一项食蟹猴接受T-DXd和DXd（依喜替康衍生物、拓扑异构酶I抑制剂）的实验中，只有T-DXd组经历了ILD。血浆中的 DXd 以未代谢的形式迅速排泄到粪便中，这表明HER2蛋白可能在肺毒性的发展中发挥潜在作用[9]。
目前在靶向其他受体的DXd-ADC药物中也观察到了与药物相关的ILD，例如partitumab deruxtecan(HER3-DXd)[10]、Datopotamab deruxtecan[11]，这支持了T-DXd具有非靶点依赖性肺毒性的假设。非靶点依赖性肺毒性的潜在机制可能涉及 (1) 健康细胞通过非特异性内吞作用或Fc结合受体对ADC进行非靶点依赖性摄取，(2) 通过旁观者效应损伤细胞 (3) ADC解偶联产生的循环游离有效载荷杀伤细胞[12][13]。
由于在不同的靶抗原中都观察到了ILD的发生 (例如HER2，HER3，Trop2)，但在暴露于高剂量未结合DXd的猴子中尚未发现[14]，这表明抗原的其他结构域（如FcγRIIa）可能参与了抗HER2 ADC诱导的ILD的发病机制[15]。目前关于T-DXd通过非靶点依赖性机制诱导的肺毒性研究有限，仍需要更多相关探索。
连接子在ILD发病机制中的作用？
目前可裂解或不可裂解链接子对应的ADC药物均观察到ILD的发生，故仍无法确定连接子是否在ILD的发病机制中发挥重要作用。未来随着更多抗HER2 ADC临床数据的出现，我们可以进一步探索连接子在ILD发病机制中的作用。
直接细胞毒药物造成肺损伤还是免疫介导造成肺损伤？
肺巨噬细胞可能吸收T-DXd并将DXd释放到肺组织中，导致肺毒性。先前的研究也表明，肺巨噬细胞在肺损伤、修复和纤维化中起着重要作用[16]。因此，有必要研究肺泡巨噬细胞在T-DXd诱导的肺毒性中的潜在作用。
ILD的诊断
ILD包括200多种以肺部炎症和/或肺部纤维化为特征的肺部疾病。ILD的临床表现差异很大，可从无症状跨度到病情迅速进展导致呼吸或多器官衰竭并最终死亡。ILD的发病通常很隐匿，临床症状不具有特异性，包括咳嗽、呼吸困难、低烧、运动受限等。这些症状与哮喘、肺炎、支气管炎和肺肿瘤等其他肺部疾病的症状明显重叠。因此，ILD患者很容易被误诊[17]。
由于药物引起的ILD缺乏特异性临床表现或检查方法，因此在做出明确诊断之前，有必要排除其他潜在原因。所做的鉴别诊断可能包括：潜在肺部肿瘤进展、传染性肺炎（由细菌、病毒引起，包括SARS-CoV-2）、放射性肺炎、吸烟相关的ILD、结缔组织疾病等。
早期识别及诊断由ADC药物引起的ILD对于有效治疗至关重要。通过正确的诊断和适当的早期治疗，可以减少干预措施，从而改善预后。在密切的评估下，甚至有可能恢复抗HER2 ADC在乳腺癌治疗中的使用，而非永久停药。
然而，由于多种因素，实现早期诊断具有挑战性。第一，ILD发病隐匿且症状不具特异性，与更常见的肺部和非肺部疾病重叠，或仅可能归因于衰老或体质下降。第二，医生及患者对ILD缺乏认识。第三，就诊ILD领域的医生需要等待很长时间等。
HER2 ADC诱发的ILD诊断标准如下：
（1）既往使用过或现在正在使用HER2 ADC药物；
（2）有提⽰ILD的临床表现：如呼吸困难、干咳、发热或原有呼吸系统症状加重等症状，或肺部干湿啰音、呼吸频率增加等体征；影像学检查提示肺部异常 [如非特异性间质性肺炎（NSIP）样改变、机化型肺炎（OP）样改变、过敏性肺炎（HP）样改变、或弥漫性肺泡损伤（DAD）样改变等] 和实验室检查结果；（3）排除其他可能导致ILD的原因；（4）停药后症状缓解；（5）再次服用药物后ILD恶化。因此，所有参与HER2 ADC治疗的患者都需要对ILD有高度的认识。诊断药物引起的ILD的措施可能包括以下内容。
影像学检测
影像学技术在诊断HER2 ADC引起的ILD中起着至关重要的作用。目前，诊断ILD最有效的选择是CT扫描，尤其是高分辨率CT (HR CT)，其具有高灵敏度。HRCT影像的不同模式提供了有关肺部异常程度和分布的宝贵信息，并有助于评估ILD的预后。此外，影像学结果可以帮助排除其他肺部疾病。然而，这些CT模式均未明确对应于药物引起的ILD。
图1. ILD的常见胸部高分辨CT表现（DILD：药物相关间质性肺病）
NSIP样改变通常表现为毛玻璃影和网状影，主要出现在下叶，与肺炎的毒性较低有关；OP样改变的特点是双侧斑块状影，以外周或支气管血管周围为主，通常影响中下肺。DAD样改变特征包括渗出期广泛的双侧毛玻璃影和依赖性气腔实变、牵引性支气管扩张以及组织和肺容积减少纤维化阶段；HP样改变表现为弥漫性或上叶为主的小叶中心毛玻璃结节，可能伴有空气滞留。单纯性肺嗜酸性粒细胞增多症表现为非节段性实变或毛玻璃影，可为单侧或双侧，通常在四周内消退。
非影像学检查
问诊和查体：
通过咨询获取详细信息是诊断ILD非常重要的第一步。与ILD相关的常见症状包括咳嗽、呼吸困难、低烧和胸痛。需要特别注意呼吸困难的恶化，因为这可能表明临床病程更严重。此外，如果患者接触过HER2 ADC药物，并且症状的发作与用药时间密切相关或同时发生，则强烈表明是药物引起的ILD。低脉搏血氧饱和度(SpO2)对呼吸困难患者尤其重要。动脉血氧分压(PaO2)低于60 mmHg表明呼吸衰竭。“Velcro型”爆裂音是一种短暂、不连续的肺部声音，具有爆发性和短暂性，可作为早期ILD诊断的有力指征。这些湿啰音与肺纤维化的放射学特征程度存在直接的关联。
实验室检查：
通常采用血常规、国际标准化比值（INR）、肝肾功能、电解质检查等实验室检查判断患者的一般状况。红细胞沉降率（ESR）、生成蛋白（CRP）和乳酸脱氢酶（LDH）可以提示非特异性炎症反应，这可能与感染相关。然而，需进一步进行微生物和血清学检测，以排除病毒、细菌和真菌等感染。KL-6是一种主要表达于II型肺泡上皮细胞的高分子量糖蛋白，是ILD的生物标志物，浓度升高表明ILD预后不良。
肺功能检查：
ILD患者通常表现出限制性通气障碍和气体交换异常。这些功能异常在ILD中很常见，但并非其所特有。一氧化碳弥散能力(DLCO)在ILD中经常降低，是评估ILD肺功能最敏感的测试。这种降低可能是由于肺容量减少和吸入气体分布不均所致。此外，ILD中的肺总量(TLC)、肺活量(VC)和残气量(RV)均会降低。虽然小气道可能因纤维化或炎性浸润而变窄，但1秒内用力呼气量与肺活量之比(FEV1/VC)通常正常或高于正常值。
肺活检、支气管镜检查、支气管肺泡灌洗：
肺活检、支气管镜检查和支气管肺泡灌洗应仅在必要时进行，因为它们是具有相关风险的侵入性操作。这些措施应在专家仔细评估后进行。肺活检有助于诊断ILD的具体组织学类型。
ILD的治疗
目前尚无针对抗HER2 ADC诱发的ILD的特效药物。药物诱发的ILD的治疗包括停药、糖皮质激素治疗和支持治疗。
停药及再次用药
当患者被怀疑或诊断为药物引起的ILD时，应立即停用可疑药物（如T-DM1或T-DXd）。使用T-DM1且被诊断为ILD的患者，无论其严重程度如何，建议永久停用T-DM1。对于T-DXd相关的ILD，2级或更高级别的ILD患者应永久停药。若被诊断为1级ILD，如果症状在发病后28天或更短时间内完全消退，可以继续使用5.4 mg/kg的剂量。如果症状持续超过28天，剂量应减至4.4mg/kg。
糖皮质激素治疗
糖皮质激素治疗是药物性ILD治疗的关键。对于1级ILD，应考虑全身使用糖皮质激素（如≥0.5mg/ kg/天泼尼松或等效药物），直至临床症状改善，然后在≥4周内逐渐减量。对于2级ILD，建议立即开始全身使用糖皮质激素（如≥1mg/kg/天泼尼松或等效药物），至少14天，直至临床和胸部CT表现完全消失，然后在≥4周内逐渐减量。如果5天内症状无改善或恶化，可考虑增加糖皮质激素剂量（如2mg/kg/天泼尼松或等效药物），并可改为静脉给药。对于3级或4级ILD，应先静脉注射大剂量甲基泼尼松龙（例如，500-1000mg/天，持续3天），然后至少1.0mg/kg/天泼尼松或等效药物，持续至少14天，直至临床和胸部CT表现完全缓解，然后在≥ 4周内逐渐减量。应避免过早停止类固醇治疗或过快减量，因为可能会产生反弹效应。
支持治疗及护理
药物引起的ILD患者也需要密切观察和支持治疗，包括休息、氧疗、保持足够的液体摄入量以及避免吸烟、灰尘和传染性病原体等诱因。呼吸困难和运动受限是ILD的常见临床特征。即使长期氧疗在改善ILD方面的有效性证据有限，但其仍被广泛用于ILD患者。无创通气和高流量鼻导管是患有低氧血症和慢性呼吸衰竭的ILD患者的选择。高流量鼻导管可能在姑息治疗中发挥重要作用。
图2. 德曲妥珠单抗治疗的ILD管理路径
近年来，随着ADC药物不断进入临床，抗HER2 ADC药物相关的ILD成为一个亟需特别关注的问题。关键原因在于其发生率虽不高（约1~15%），但一旦发生，可能会对患者的治疗效果和预后产生严重影响。因此，如何平衡疗效与安全性，确保患者能够安全获益，已成为我们必须应对的挑战。
在临床工作中，应对抗HER2 ADC相关ILD保持高度警惕，对药物治疗人群进行深入的风险评估，综合考量其可能的风险因素，并教育患者如何自我监测，以协助对ILD的早识别、早发现[18]。
抗HER2 ADC药物相关ILD的规范化管理要素包括重视有ILD风险的人群、警示疑似体征或症状、及时的检查评估、以及药物应用管理和ILD临床管理。期待通过严谨的策略和管理，临床医生能够更有效地应对抗HER2 ADC引起的ILD，从而减少ILD的发生率和致死率，改善患者预后，延长生存，进一步提高肿瘤患者的生活质量。同时，提高对抗HER2 ADC相关ILD的认识和诊治水平，组建并推行多学科管理（MDT）模式，实现对肿瘤患者的全方位、全周期的全程健康管理显得尤为重要和迫切。
专家介绍
於海军 教授
二级主任医师，博士生导师，博士后导师
武汉大学中南医院乳腺与泌尿肿瘤科主任
肿瘤学中美联合培养博士，美国佛罗里达大学肿瘤中心访问学者
中国抗癌协会青年理事会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO)青年委员会委员
中国抗癌协会 肿瘤营养专业委员会青年委员
中国医师协会肿瘤热疗分会青年委员
湖北省乳腺甲状腺学会常务理事
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会副主任委员
湖北省临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委会委员
湖北省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
湖北省临床肿瘤学会鼻咽癌专家委员会副主任委员
湖北省抗癌协会鼻咽癌专业委员会常务委员
主持国自然基金2项，教育部博士点基金1项，湖北省重大疑难疾病（乳腺癌）临床协作项目一项，湖北省自然科学基金重点项目1项
《中华肿瘤杂志》通讯编委，CSCO基金评审专家
通讯或第一作者SCI论文30余篇，中科院一区/二区TOP论文13余篇
专家介绍
易宗毕 教授
武汉大学中南医院，乳腺与泌尿肿瘤科副主任医师、副研究员、硕士研究生导师
肿瘤学博士，毕业于北京协和医学院（清华大学医学部），师从徐兵河院士、马飞教授
武汉大学中南医院门诊部副主任
武汉大学中南医院单细胞技术与肿瘤液体活检中心副主任
武汉市腹膜癌临床医学研究中心副主任
博整肿瘤创新研究院副秘书长
中国医药教育协会肿瘤临床科研专业委员会委员
湖北省临床肿瘤学会青年委员会常务委员
Cancer Innovation、The Innovation杂志青年编委等
主要从事肿瘤液体活检相关临床转化及基础研究，主持国自然等科研项目5项，在J Clin Oncol、Clin Cancer Res、Eur J Cancers、Signal Transduction and Targeted Therapy等杂志发表SCI论文30余篇，累积IF=200+。参与编写肿瘤学专著2部、指南1部，获得国家专利授权2项。获得“北京市优秀毕业生”、“中国肿瘤学大会青年优秀论文一等奖”、“华夏医学科技奖二等奖”、“麒麟科学技术奖-科技创新奖”等多个奖项
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