Nature子刊 | 华大基因联合复旦大学附属中山医院等发布上消化道癌治疗研究

上消化道癌症，如胃腺癌（GAC）和食管鳞癌（ESCC），是全球范围内高发的恶性肿瘤，尤其在中国，许多患者因早期症状不明显而错过最佳治疗时机，预后较差。传统的一线治疗方法虽然有一定效果，但对于一线治疗失败后的患者来说，二线及后续治疗选择依然有限。

2024年10月15日，复旦大学附属中山医院联合华大基因等在国际知名期刊Nature Communications发表新的临床研究成果：

纳武利尤单抗（Nivolumab）联合盐酸安罗替尼（Anlotinib hydrochloride）在一线治疗失败的晚期GAC和ESCC患者中，取得了显著的疗效和可控的安全性：客观缓解率（ORR）为29.2%，疾病控制率（DCR）为64.6%，中位无进展生存期（PFS）为4.0个月，中位总生存期（OS）为11.1个月，且副作用在可控范围内。这不仅为这些患者带来了新的治疗选择，也为未来的临床实践提供了宝贵的参考。(点击文末“阅读原文”，获取论文链接)

图源：Nature Communications

肿瘤的生长并不是孤立的，而是通过改变血管生成、抑制免疫系统等方式，营造有利于其发展的肿瘤微环境。这使得肿瘤可以逃避免疫系统的攻击，并通过生成异常血管获得更多的养分。

血管内皮生长因子（VEGF）是在人体内主要负责调控血管生成和血管通透性的蛋白质，在癌症中经常被过度表达。抗血管生成药物，如盐酸安罗替尼（多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂），通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等多种靶点，阻断肿瘤新生血管的生成，切断肿瘤细胞所需的血液和营养供应，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

另一方面，免疫检查点抑制剂（抗PD-1）通过阻断PD-1/PD-L1通路，重新激活T细胞的功能，使体内的免疫系统“重启”，对肿瘤发起攻击。两者的联合，阻止肿瘤血管的异常生长的同时，激活免疫系统去攻击肿瘤。

这样的“双管齐下”让肿瘤更难逃脱免疫系统的监视和控制。基于此机制，近年来，“免疫＋抗血管”联合治疗正在成为肿瘤治疗新的临床实践探索方向。此前多项研究已证明：抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联合治疗在多种癌症中，如非小细胞肺癌（NSCLC）、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌和肝细胞癌，表现出良好的治疗疗效和可耐受的毒性反应。

随着免疫治疗的快速发展，PD-1抑制剂联合化疗成为GAC和ESCC一线治疗的标准方案。然而，一线治疗失败后的二线或后续治疗选择十分有限，疗效也不理想。晚期GAC和ESCC患者体能状态较差且对细胞毒性治疗的耐受性较差，亟需一种新的无化疗方案作为二线或后线治疗。

为了探索免疫联合抗血管治疗二线及以上GAC和ESCC的有效性和安全性，本次研究团队设计开展了一项前瞻性、单中心、单臂II期临床试验。2020年10月至2022年9月，研究团队招募了48名患者（包括45例GAC患者和3例ESCC患者），接受纳武利尤单抗联合盐酸安罗替尼治疗，评估客观缓解率（ORR）、总生存时间（OS）、疾病控制率（DCR）。

研究结果显示：整体ORR为29.2%，DCR为64.6%。其中在二线治疗患者中，ORR为32.3%，而在≥三线治疗患者中，ORR为23.5%。此外，二线治疗患者的中位总生存期（mOS）为14.5个月，而三线及以上患者mOS为7.6个月。这些数据表明，联合方案在晚期GAC和ESCC二线及以上治疗中表现出显著的疗效，尤其是在二线患者中，获得了更长的生存期。

研究过程中，超过79%的患者仅经历了轻度的1-2级治疗相关不良事件（TRAEs）。

此外，为了探索预测GAC患者对联合方案疗效的预后和预测生物标志物，研究团队基于临床试验，收集了患者肿瘤组织、血液、粪便样本，比较了不同疗效患者的分子特征。

分析发现，患者样本中的生物标志物，特别是血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA），对于预测治疗效果具有重要意义。对大多数胃腺癌患者的基因组分析显示出TP53、NCOR2、LRP1B和MUC16等基因的高频突变，并且这些突变在组织样本和ctDNA中表现出高度一致性，证明ctDNA可以反映出肿瘤的基因特征。

图注：治疗前ctDNA VAF与OS的关系

关注我们！获取公司最新资讯！