在这项策略发展的过程中，研究者们注意到E3泛素连接酶在肿瘤中的分布存在差异，同时PROTAC分子的的肿瘤特异性较低，这些因素限制了PROTAC的进一步应用。 目前已有基于共价自标记标签如HaloTag、SNAPTag等改进PROTAC方法可以实现对更多类型的蛋白的靶向降解，但是只能应用于外源表达的蛋白上。 之后通过添加叠氮基团衍生的目标蛋白共价配体以及DBCO基团衍生的SNAPTag配体，可以实现对肿瘤细胞中内源目标蛋白的降解。
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