在过去数十年间，全球肥胖症的发病率持续攀升，据最新统计，全球超重或肥胖人口已逾30亿。肥胖症是一种由多种因素共同作用的复杂疾病，不仅与2型糖尿病（T2DM）、血脂异常、高血压等心血管疾病的危险因素密切相关，还可能直接损害心脏的结构与功能。对于肥胖和高血压患者来说，控制体重是一个重要的健康管理策略，可以帮助降低心血管疾病的风险。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种内源性肠促胰岛素激素，其受体激动剂（GLP-1RA）作为新型降糖药物，不仅能够强效降糖，改善代谢，同时具有减轻体重、降低心血管危险因素等效果。被誉为“诺贝尔奖风向标”的拉斯克奖（The Lasker Awards）近日宣布了2024年的获奖名单，三位科学家因其在发现和开发GLP-1类药物方面的杰出贡献而获此殊荣，来自美国麻省总医院的Joel Habener教授、洛克菲勒大学的Svetlana Mojsov博士，以及丹麦诺和诺德公司的Lotte Bjerre Knudsen博士。他们的研究成果为GLP-1受体激动剂类药物的开发奠定了基础，其中司美格鲁肽（Semaglutide）便是这类激动剂的代表药物之一，为糖尿病和肥胖症的治疗提供了新的选择。
10月8日是全国高血压日，今年的宣传主题是“健康体重，理想血压”。本文将结合欧洲心脏病学会（ESC）发布的2024版《肥胖与心血管疾病的临床共识声明》[1]，来向大家介绍GLP-1RA类药物心血管获益的研究进展。
GLP-1RA助力心血管获益，多途径发挥心血管保护作用
血糖、血压、血脂等心血管疾病危险因素长期以来是糖尿病患者管理的重点，国内外指南越来越重视糖尿病患者的心血管疾病管理。《ESC肥胖与心血管疾病的临床共识声明》指出，肥胖与广泛的心血管疾病表型密切相关，需要将肥胖作为一个因果因素或风险增强因素，纳入常规心血管病风险评估和治疗策略中。《声明》强调，必须更加重视肥胖的一级预防，并针对无心血管疾病的人群实施有效的肥胖管理策略。对于已经确诊患有心血管疾病的肥胖患者，通过体重管理不仅能够改善其临床症状，还能有效减少并发症的发生，从而提高治疗效果和生活质量。
肥胖不仅可以增加高血压患者血压控制的难度，还可能加剧心脑血管损害。肥胖人群的心输出量增加、胰岛素抵抗、交感神经系统异常激活、炎症/氧化应激等多因素共同作用于心血管系统，会导致血压升高，增加心血管事件的风险。对于肥胖人群的高血压管理，应采取综合干预措施，包括饮食干预、体育活动干预，如果通过生活方式干预无法达到满意的减重效果，可考虑使用药物治疗。ESC指南建议，对于伴有超重或肥胖的2型糖尿病患者，应考虑使用具有减重作用的GLP-1RA来减重[2]。
GLP-1在食物摄入后作为一种神经内分泌激素从肠道中被释放出来，对于人体血糖稳态至关重要，其受体GLP-1R广泛分布于胰岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、心血管系统等。GLP-1 RA可通过多种机制发挥降糖作用，并且实现心脑血管全面获益。GLP-1RA作用于中枢神经系统，可以降低食欲和体重；可以减少肝脏脂肪变性，降低循环甘油三酯和LDL-C水平；作用于肾脏，可降低蛋白尿，发挥肾功能保护作用；作用于心血管系统，可以改善血流，减少动脉粥样硬化；此外对心脏还具有预防心肌梗死或限制梗死面积的作用[3]。
GLP-1RA心血管获益显著，同时兼顾血压控制
迄今为止，多项关于GLP-1RA的心血管结局试验（CVOT）已经完成，这些研究证明了GLP-1RA可以减少主要不良心血管事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）的风险。根据分子结构特点，GLP-1RA类药物可分为基于人GLP-1结构的人源性GLP-1RA和基于动物源的exendin-4结构的GLP-1RA。前者与人GLP-1的同源性均可达到90%以上，而后者与人GLP-1RA的同源性较低。有研究显示，与人GLP-1同源性高的GLP-1RA的心血管保护作用强于同源性低的GLP-1RA[4]。
一项Meta分析比较了不同GLP-1RA治疗T2DM患者的心血管结局，包括60080例患者的8项试验符合标准并被纳入，总体而言，GLP-1RA使主要心血管不良事件（MACE）降低14%（HR 0.86 [95%CI 0.80-0.93]; p<0.0001），使全因死亡率降低12%（HR 0.88 [95%CI 0.82-0.94]; p= 0.0001）。人源性司美格鲁肽（同源性94%）、利拉鲁肽（97%）、度拉糖肽（90%）和阿必鲁肽（97%）的心血管保护作用要强于动物源性的艾塞那肽（53%）和利司那肽（50%）[5]。
中国原研新一代人源超长效GLP-1RA依苏帕格鲁肽α实现降糖、减重、降血压血脂多重获益
依苏帕格鲁肽α （依苏帕，INN: efsubaglutide alfa）是中国原研新一代人源超长效GLP-1RA，在T2DM、肥胖和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等代谢病领域积极布局相关研究。在糖尿病领域，依苏帕格鲁肽α已经完成单药治疗在饮食和运动干预后血糖控制不佳的T2DM以及联合二甲双胍治疗二甲双胍治疗后血糖控制不佳的T2DM的两项Ⅲ期研究，显示了良好的降糖作用和安全性。
在依苏帕格鲁肽α单药治疗T2DM患者的Ⅲ期临床研究（SUPER-1）中，经过24周治疗，依苏帕3 mg组的HbA1c相比基线下降了2.15%，显著优于安慰剂组（安慰剂组相较基线下降0.47%, P<0.001）[6]。在依苏帕格鲁肽α联合二甲双胍治疗T2DM患者的Ⅲ期临床研究（SUPER-2）中，联合治疗组在第24周HbA1c相比基线下降了1.8%，与安慰剂组之间差异具有统计学意义(安慰剂组相较基线下降0.74%，P<0.001)。SUPER-2研究显示依苏帕格鲁肽α可显著改善收缩压（较基线下降4.09mmHg, P<0.0001）[7]，提示该药在强效降糖的同时可以显著改善血压，将更有助于糖尿病、超重或肥胖人群的心血管风险管理。
在安全性方面，2项Ⅲ期临床数据显示，依苏帕格鲁肽α长期耐受性良好，低血糖发生风险极低。此外，恶心等最容易让患者自行停药的不良事件发生率低，耐受良好，保证了治疗的安全性。
总之，除了对血糖控制和体重的双重作用外，与安慰剂相比，依苏帕格鲁肽α还可显著改善心脏代谢风险生物标志物，包括腰围、BMI 和收缩压的大幅下降，以及各种脂质参数的改善，将为患有高血压的糖尿病、超重或肥胖患者带来更安全高效的健康管理策略。
参考文献
[1] Koskinas KC, Van Craenenbroeck EM, Antoniades C, Blüher M, Gorter TM, Hanssen H, Marx N, McDonagh TA, Mingrone G, Rosengren A, Prescott EB. Obesity and cardiovascular disease: an ESC clinical consensus statement. Eur J Prev Cardiol. 2024 Aug 30:zwae279.
[2] Marx N, Federici M, Schütt K, et al. 2023 ESC guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J, 2023. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad192.
[3] Ussher JR. et al. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists: cardiovascular benefits and mechanisms of action. Nature reviews cardiology. Nat Rev Cardiol. 2023 Jul;20(7):463-474.
[4] Yang yang Liu, et al. Cardioprotective effects of GLP-1(28-36a): A degraded metabolite or GLP-1’s better half? J Diabetes Investig .2020 Nov;11(6):1422-1425.
[5] Sattar N, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes:a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Oct;9(10):653-662.
[6] Efficacy and Safety of Supaglutide Monotherapy in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes 20 June 2023; 72 (Supplement_1): 757–P.
[7] Efficacy and Safety of Supaglutide as Add-on to Metformin in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes 20 June 2023; 72 (Supplement_1): 778–P.
转载自《中国医学论坛报今日内分泌》公众号
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