胡夕春教授：DB-06研究正式见刊NEJM，多项分析结果亮相ESMO大会，带来HER2低表达mBC治疗新进展

DB-06是一项全球性、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验3，旨在评估T-DXd与研究者选择的化疗（TPC，卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）对HR+、HER2 -low（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2-ultralow（定义为IHC 0伴有膜染色，即IHC >0且<1+）晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究纳入在晚期或转移性疾病阶段未曾接受过化疗，并且在接受内分泌联合CDK4/6抑制剂一线治疗6个月内疾病进展或接受单独内分泌治疗24个月内进展，或者在转移性疾病阶段接受过至少两线内分泌疗法的患者。研究主要终点是经盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的HER2-low人群的PFS。关键次要终点包括经BICR评估的意向治疗人群（ITT）的PFS以及HER2-low和ITT人群的总生存期（OS）。其他次要研究终点包括经研究者评估的HER2-low人群的PFS，HER2-low和ITT人群的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间以及安全性。

图1 DB-06研究设计

截至2024年3月18日，324个研究中心共入组866例患者，按1:1随机分配至T-DXd组（n=436）和TPC组（n=430），其中HER2-low、HER2-ultralow患者分别有713例和153例。ITT人群中有90.4%（n=783）的患者既往接受过内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗。ITT人群中位随访时间达18.2个月，各组疗效和安全性数据如下：

图2 HER2-low（A）、ITT（B）、HER2-ultralow（C）人群经BICR评估的PFS

表1 所有人群经BICR评估的抗肿瘤活性

表2 T-DXd组、TPC组最常见AE

NEJM杂志在结论中明确指出：上述结果表明，在接受过≥1线内分泌治疗的HR+、HER2-low/ultralow晚期乳腺癌患者中，T-DXd治疗的PFS获益较化疗更长，并且T-DXd治疗的总体安全性可控，未发现新的安全信号。

在此次ESMO大会上，胡夕春教授代表DB-06全体研究者，重点披露了ITT人群及HER2-low人群的PRO数据⁴。PRO评估工具包括欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）开发的生活质量核心问卷（QLQ-C30）以及乳腺癌特异模块量表（QLQ-BR45）。研究者主要评估了较基线的变化（CFB）和至恶化时间（TTD）。

图3 胡夕春教授现场报告

结果显示：

• 在 ITT 人群中，T-DXd组和TPC 组在31周内平均CFB 保持稳定（±10分以内），总体健康状况/生活质量（GHS/QOL）得到良好维持，且两组在HER2-low人群中的GHS/QOL数据也与ITT人群一致；对于GHS/QoL，T-DXd组和TPC组的中位TTD相当（11.3个月 vs 10.5个月；HR=0.93，95%CI 0.73-1.18）。

• QLQ-C30量表测定的结果显示，与TPC相比，T-DXd组疼痛TTD显著延迟，恶化风险降低了49%（22.0个月 vs 6.3个月；HR=0.51，95%CI 0.39-0.65）；在其他关注的PRO指标方面，T-DXd组相较TPC组还可降低身体机能、疲劳的恶化风险，但会增加恶心、呕吐等胃肠道症状的恶化风险。此外，QLQ-BR45量表测定的结果表明，TPC组可观察到有临床意义的皮肤和粘膜症状恶化，而T-DXd组并未观察到相关症状的出现。

图4 ITT人群疼痛中位TTD

图5 ITT人群重点关注PRO指标的TTD

总之，此次PRO报告结果显示，与TPC组相比，T-DXd组患者在治疗期间不仅能够保持QOL，且身体/角色功能以及疼痛TTD有所延迟。这些QOL数据补充了T-DXd 用于≥1线内分泌经治的HR+、HER2-low/-ultralow晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，进一步支持T-DXd作为此类患者的新的治疗选择。

既往DB-04研究证实，无论HR状态如何，T-DXd在HER2-low晚期乳腺癌患者中的PFS和OS均可取得统计学意义和临床意义的改善，且安全性总体可控1,2。但该研究仅纳入了既往接受过1-2线化疗的HR+或HR-、HER2-low的不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，尚未明确T-DXd在≥1线内分泌经治、未经化疗的HR+、HER2-low晚期乳腺癌患者中是否能够达到相似的治疗效果。

DB-06研究则专门纳入了这一患者群体，此次其重磅发布于NEJM的结果显示，对于≥1线内分泌治疗进展（约90%CDK4/6抑制剂经治）的HR+、HER2-low/ultralow晚期乳腺癌，T-DXd较化疗有更高的PFS改善，且安全性良好3。同时，结合此次ESMO大会披露的PRO数据来看，T-DXd亦能长期维持患者的GHS/QOL ，延迟疼痛、乳房局部皮肤症状的恶化以及身体机能的下降2。因此，T-DXd的治疗线数有望前移，推迟化疗，为内分泌治疗进展，尤其是CDK4/6抑制剂经治患者带来更高质量的生存获益。

继DB-04研究定义了“HER2-low”临床治疗亚型之后，研究者们进一步探索了HER2 IHC 0~1+的患者群体，并在DB-06研究中界定了HER2-low表达的下限，拓展了“HER2-ultralow”新临床治疗分型。这一重大突破将引领HR+晚期乳腺癌诊疗走向精准治疗新时代。然而，这也对病理学中HER2状态的准确评估提出了更严格的标准。

在此次ESMO大会上，意大利IRCCS欧洲肿瘤研究所病理和检验医学系的Giuseppe Viale教授重点讲解了DB-06研究中HER2-low/ultralow状态的测定⁵，其介绍的结果显示，无论用于检测HER2状态的样本采集类型如何（活检或肿瘤切除组织），被检测为HER2-low或HER2-ultralow的患者均可从T-DXd治疗中获益；中心和地方实验室关于“HER2-low”测定结果的总体一致性百分比（OPA）为77.8%，有64%的HER2 IHC 0入组患者经实验室检测后，判定为HER2-low（24%）或HER2-ultralow（40%）。因此，对于HER2 IHC 0的HR+晚期乳腺癌患者，可能建议重新评估以确定他们是否有资格接受T-DXd治疗。

基于DB-06研究相关数据可以看到，T-DXd治疗HER2-ultralow及HER2-low人群的PFS相同（13.2个月），HR值相似（0.78 vs 0.62）³，所以似乎不需要对HER2-low和HER2-ultralow进行区分。对此，我在向NEJM提交的文稿中提出了这一想法，在NEJM审评委员会的建议下进行了交互作用（interaction）检验，该分析亦显示不存在显著交互作用。最终，NEJM文章在“Discussion”中写到：“事实上，目前的数据表明，尽管HER2-ultralow患者数量有限，但这两类人群都能从T-DXd治疗中取得一致获益，因此没有必要区分HER2-low和HER2-ultralow”。但是，对于临床和病理医生而言，未来需要对当前ASCO-CAP指南标准认定为HER2 IHC 0的患者⁶进一步区分“有染色”和“无染色”，以进一步扩大T-DXd治疗的获益人群。令人欣喜的是，T-DXd针对HER2-low/ultralow转移性乳腺癌患者的适应证在今年已获美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，这也是T-DXd获得的第八项FDA突破性治疗认定。我们也十分期待“HER2-ultralow”晚期乳腺癌这一临床治疗分型最终获得药物监管机构批准，为此类患者带来新的治疗希望。

总而言之，DB-06研究取得了令人振奋的结果，其不仅有望革新HR+晚期乳腺癌患者的诊疗实践，也进一步引发了临床及乳腺病理亚专科对于HER2新分型的思考。我们期待以T-DXd为代表的创新药物能够从后线到前线，甚至从晚期到早期治疗领域继续拓展，以探索其在乳腺癌更广泛治疗场景中的潜力，从而实现患者利益的最大化；同时也希望临床医生和病理学家能够紧密合作，共同应对HER2-low/ultralow诊断领域出现的新挑战和新需求，为临床实践提供更加精确的检测和解读方法，让更多患者能够从创新治疗中获益。