B群脑膜炎球菌重组蛋白疫苗盘点

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脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis）也称脑膜炎球菌（meningococcus），是一种革兰氏阴性细菌病原体。脑膜炎球菌感染能够引起脑膜炎等疾病，重症率和死亡率较高。根据多糖荚膜类型，现已发现超过12种血清群的脑膜炎球菌，其中6个血清型（A、B、C、W135、Y、X群）的脑膜炎球菌导致了大多数病症。研究发现，A、C、W135、Y群的多糖荚膜具有免疫原性，从病原菌提取纯化的多糖荚膜疫苗目前已在全球广泛使用，包括中国、美国、欧洲等地。

而B群脑膜炎球菌（Meningococcal serogroup B）的多糖荚膜不具有免疫原性，其疫苗的开发主要基于外膜囊泡（OMV）和重组蛋白疫苗。OMV中的蛋白成分变异性较强，因此没有大范围获批使用。而基于重组蛋白技术的两款疫苗已在全球大多数地区获批使用，分别是辉瑞的Trumenba（rLP2086）、GSK的Bexsero（MenB-4C）。但目前国内暂无B群脑膜炎球菌疫苗获批上市。

B群脑膜炎球菌关键抗原包括H因子结合蛋白（fHbp）、奈瑟菌属粘附素A（NadA）、奈瑟菌属肝素结合抗原（NHBA）、Porin A（PorA）等。其中辉瑞的Trumenba抗原组成为fHbp；而GSK的Bexsero抗原成分包括fHbp、NadA、NHBA和OMV（PorA抗原为主要组成），其免疫原性已在临床试验中得到验证。B群脑膜炎球菌的关键抗原信息简述如下：

1.1 H因子结合蛋白(fHbp)

H因子结合蛋白（fHbp, Factor H binding protein）由253~266个氨基酸组成，是细菌生长的关键蛋白，在脑膜炎球菌中广泛存在。fHbp可结合H因子、下调宿主的补体途径，从而在细菌生存方面发挥重要作用。据报道，在Trumenba（辉瑞）研发时，fHbp是从可溶性外膜囊泡中提取纯化而被鉴定，也被称为脂蛋白2086（LP2086）。而在Bexsero（GSK）开发过程中，通过基因组挖掘鉴定到fHbp，因此fHbp也被称为基因衍生的新生抗原1870（GNA1870）。

根据氨基酸序列，fHbp可分为A和B两个亚群，其中A群包括变体v.2和v.3，B群包括变体v.1。据文献报道，fHbp特异性抗体在每个亚群内提供广泛的交叉保护，而在不同亚群之间的交叉保护有限。因此重组蛋白疫苗的设计需至少涵盖来自两个亚群的fHbp变体，以实现广泛的保护效力。辉瑞的Trumenba（也称MenB-fHbp）即选择了2种来源的fHbp，包括A家族的A05和B家族的B01。而GSK的Bexsero（也称MenB-4C）仅选择了B家族来源的fHbp，但添加了其他抗原来提高疫苗的覆盖率。

图1: fHbp系统发育树

1.2奈瑟菌属粘附素A（NadA）

奈瑟菌属粘附素A（NadA, Neisseria adhesin A）是一种三聚体自转运粘附素，由323~405个氨基酸组成。NadA参与病原菌的粘附过程，协助完成病原菌侵入宿主的首要步骤。

NadA介导病原菌的粘附作用，因此被认为是脑膜炎球菌的一种重要毒性蛋白。有研究报道了NadA可刺激免疫应答，但也有多项研究表明，NadA主要存在于高毒力菌株中，在部分MenB的分离提取物中并没有检测到NadA，这也是NadA作为疫苗抗原的一大缺陷。此外，NadA存在六种变体，仅NadA1，NadA2和NadA3可诱导交叉性免疫反应。GSK的Bexsero疫苗采用了NadA2/3来源的NadA。

图2: NadA系统发育树

1.3奈瑟菌属肝素结合抗原（NHBA）

奈瑟菌属肝素结合抗原（NHBA, Neisseria heparin binding antigen）由420~490个氨基酸组成。NHBA的生物学功能是促进脑膜炎球菌粘附于宿主上皮细胞，并促进病原菌与人体的肝素结合，影响人体血清对病原菌的杀伤作用。

NHBA基因在各血清型的脑膜炎球菌中普遍存在，同时存在于淋病奈瑟菌和其他共生奈瑟菌种属中。基于序列变异性，已经发现了400多种不同的肽序列，序列之间的交叉保护效应仍待验证。NHBA蛋白的C末端结构域高度保守（~180个残基），这是NHBA作为抗原靶点开发的一个优势。GSK的Bexsero疫苗包括了NHBA-2抗原。

图3: NHBA系统发育树

2.1辉瑞重组蛋白疫苗Trumenba

Trumenba由辉瑞子公司惠氏开发申报，是一种基于大肠杆菌表达系统的重组蛋白疫苗。重组抗原包括2个变体来源的H因子结合蛋白（fHbp），分别是B群脑膜炎球菌A家族的A05、B家族的B01。因此，Trumenba为二价疫苗，使用了2种变体蛋白以提高疫苗的覆盖率。

Trumenba适应症：用于10~25岁人群的主动免疫，以预防由B群脑膜炎球菌引起的侵袭性脑膜炎球菌疾病。接种程序包括2剂接种（0, 6个月）和3剂接种（0, 1~2, 6个月）。

Trumenba上市国家：Trumenba获得了美国FDA突破性疗法认证，并于2014年在美国上市。2017年，欧盟EMA、加拿大、英国、澳大利亚等多个国家和地区批准了Trumenba的上市。Trumenba在不同地区的获批适应症基本一致，均不包含小于10岁年龄段的儿童。

Trumenba关键临床研究：Trumenba的首次获批和补充申请主要基于B1971009、B1971010、B1971011、B1971012、B1971016、B1971057等临床研究。药审机构对Trumenba 的获批，主要是根据疫苗对某些特定的MenB流行株产生的血清杀菌免疫反应（hSBA）。相关临床试验证实，Trumenba疫苗诱导产生了针对美国欧洲流行的4株主要菌株的hSBA反应。

更多Trumenba开发进展：①Trumenba用于更小年龄段人群（1~9岁），这一疗法已获美国FDA突破性疗法认证，该适应症尚未获批。②Trumenba与ACYW-135四价结合疫苗组成的五价脑膜炎球菌候选疫苗MenABCWY已完成III期临床试验并取得阳性结果，有望用于所有血清型脑膜炎球菌的预防。2022年12月，辉瑞发文宣布FDA已受理MenABCWY的上市申请。

2.2 GSK重组蛋白疫苗Bexsero

Bexsero疫苗最初由诺华开发，后转让给GSK。Bexsero包括4种主要成分：重组fHbp（大肠杆菌表达）、重组NadA（大肠杆菌表达）、重组NHBA（大肠杆菌表达）和OMV（B群脑膜炎球菌提取）。Bexsero中重组蛋白成分为全长蛋白或融合蛋白，如下图所示。

图4: Bexsero疫苗的4种主要成分

Bexsero适应症：Bexsero已批准用于10~25岁或2月龄以上人群的主动免疫，以预防由B群脑膜炎球菌引起的侵袭性脑膜炎球菌疾病。在不同国家和地区，Bexsero的适用人群、接种程序不完全一致。因此，Bexsero的具体接种方案需遵守各地区规范。

Bexsero上市国家：2013年，Bexsero率先获欧盟EMA批准上市，目前在欧盟的适应症为：用于2月龄以上人群的主动免疫。2015年，美国FDA批准了Bexsero的上市，其在美国的适应症为用于10~25岁人群的主动免疫，接种程序为两剂，至少间隔1个月。此外，Bexsero在澳大利亚、加拿大等地均获批上市，用于2月龄以上人群的预防接种。

Bexsero关键临床研究：Bexsero关键临床研究为V72P13（婴儿）、V72P13E1（婴儿）、V72P10（青少年），其他支持性研究包括V72P4、V72P6、V72P9、V72_41和V72_75

等。

更多Bexsero开发进展：与辉瑞类似，GSK也在开发包含Bexsero、ACYW-135结合疫苗在内的五价脑膜炎球菌疫苗MenABCWY，关键III期临床试验取得了阳性结果。GSK正在积极与监管机构沟通相关数据的审查。MenABCWY涵盖多种血清型的脑膜炎球菌，有望简化接种程序。

2.3智飞生物重组蛋白疫苗

目前，国内尚无针对B群脑膜炎球菌的疫苗上市。智飞生物旗下的智飞绿竹自主研发了一款重组B群脑膜炎球菌疫苗（大肠杆菌），是国内首个获批进入临床阶段的B群脑膜炎球菌疫苗。

智飞绿竹的重组B群脑膜炎球菌疫苗（大肠杆菌）正在开展I期临床试验（CTR20231293），拟开发适应症是预防B群脑膜炎球菌引起的感染性疾病，如脑脊髓膜炎、肺炎、化脓性关节炎、结膜炎等。I期试验的主要目的是探索3月龄~50岁人群应用重组B群脑膜炎球菌疫苗（大肠杆菌）的安全、耐受性与初步免疫原性。

当前已上市的B群脑膜炎球菌重组蛋白疫苗有两款：辉瑞的Trumenba（rLP2086）、GSK的Bexsero（MenB-4C），均能够针对美国或欧洲等当地流行的病原菌产生血清杀菌免疫反应，因此在欧美等地区广泛使用。相应地，由于疫苗的交叉保护效力有限，Trumenba和Bexsero对其他变异株的免疫反应尚不确定。

国内研发进展方面，菌菌查询了临床试验数据库与专利数据库，了解到仅智飞绿竹的重组B群脑膜炎球菌疫苗（大肠杆菌）处于临床阶段（I期临床, CTR20231293）。其他发表相关专利的机构有中国医学科学院医学生物学研究所、四川大学华西医药、北京民海生物和苏州微超生物等，创新型药企如北京民海生物和苏州微超生物的相关管线处于临床前的立项/开发阶段。由此看来，国内B群脑膜炎球菌疫苗重组蛋白疫苗的研发仍处于早期开发阶段。然而流行病学数据显示，国内B群脑膜炎球菌感染的比例呈上升趋势，针对中国流行病原菌的疫苗开发迫在眉睫。

耀海生物基于多年的微生物表达体系（大肠杆菌、酵母）CDMO服务经验，具备重组蛋白疫苗的工艺开发及GMP生产服务能力，已成功交付多个重组亚单位疫苗、VLP疫苗的开发和生产项目。耀海生物CDMO服务经验丰富、交付周期短、产品质量达标，形成了完善的CMC服务体系，以期推动广大客户重组蛋白疫苗管线的上市进程！

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