近年来，工艺表征(Process Charact erization, PC)在工艺验证过程中的重要性日益凸显，它不仅是产品获得市场准入的关键，更是向监管机构展示企业具备持续稳定生产高品质生物药品能力的有力证明。
夏尔巴生物ADC工艺表征研究
从工艺角度来看，相较于相对“单纯”的抗体类药物， ADC药物在生产工艺步骤中会发生较复杂的生物化学反应，涉及生物大分子、连接子以及小分子药物三个部分，工艺步骤控制难度较大；从安全性和有效性角度来看，ADC药物具有更高的生物活性和有效性，同时也伴随着较大的细胞毒性风险。正因如此，ADC药物生产工艺控制对最终产品的质量、安全性以及有效性具有更为深远的影响，其工艺表征的重要性也就不言而喻。
夏尔巴生物致力于为客户提供系统的ADC工艺表征（PC）服务，精准识别关键过程参数（CPP）、核心质量属性、并制定有效的控制策略和设计空间，在验证扩展工艺操作范围的同时，进一步证明工艺控制策略的合理性。
全面彻底的工艺表征能够为 QbD 应用打下良好的基础。夏尔巴生物秉承 “质量源于设计” 的理念，运用基于风险和已有知识的科学方法进行工艺验证（PV）与持续的生命周期管理。此外，夏尔巴生物还采用科学的 DOE 实验设计，建立良好的缩小模型，并精确分析输入（例如过程参数）和输出（例如关键质量属性）之间的关系和相互作用，并最终输出对生产工艺的控制策略，从而确保药品生产过程的稳定性和产品质量的一致性，为最终药品质量提供重要保障。
图1 PDA TR60工艺验证的生命周期方法
工艺表征研究：一系列记录在案的研究，其中操作参数被有意的变化以确定他们对产品质量属性和工艺性能的影响，建议研究和探索的范围比正常运行的范围更宽一些；使用实验室规模的缩小模型，需要证明该模型的合理性；基于缩小模型和工艺表征的研究，更新风险评估(可采用C&E 或者FMEA)；确定最终的CQA和CPP列表。
图2 工艺验证的生命周期
基于对现有法规理解、行业实践及生物工艺的可操作性，一个完整和成功的ADC工艺表征研究需要完成以下六步的任务内容：
03 ADC工艺参数与风险评估
风险评估通常分为两个模块，第一模块是对生产工艺的操作单元进行风险评估，以鉴定出关键单元操作；第二模块内容是对关键单元操作的工艺参数进行风险评估，以鉴定出潜在的 CPPs和KPPs。
图4 CPP评估流程决策树
失效模式与影响分析（FMEA）是最常用的风险评估工具。FMEA有三个维度，分别为影响的严重性（S）、发送的可能性（O）、方法的可检测性（D），如图7所示。通过RPN=S×O×D得出各个工艺参数的排序，鉴定潜在的CPPs/KPPs，用于后续工艺表征的研究。
04 ADC缩小模型的建立
基于风险评估筛选出来的高风险工艺参数需要在缩小模型上进行工艺表征研究。监管机构的法规指南对缩小模型的唯一要求是要求缩小模型能够代表商业化生产规模工艺的性能。
图6 ADC生产工艺参数分类
图7 ADC纯化工艺缩小模型建立示意图
05 控制策略
图10 各个单元操作中控制策略示意图
ADC工艺表征阶段的主要目的是建立合适的，有效的控制策略，对已有工艺参数进行风险再评估。夏尔巴生物已经自主搭建了一套科学的ADC工艺表征研究平台，帮助客户深入系统地对已有工艺进行工艺表征研究。夏尔巴生物助力客户项目满足监管要求，可确保工艺表现在商业化过程的一致性和稳健性。同时，可确保客户产品在上市后，能够持续稳定地输出满足质量要求的产品。
参考资料：
关于夏尔巴生物
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