抗体药物偶联物（ADC）目前正处于快速发展阶段。这种药物利用抗体选择性地将细胞毒性药物输送到肿瘤部位。到目前为止，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了多个ADC，包括Kadcyla、Adcetris、Besponsa、Mylotarg、Lumoxiti、Polivy、Padcev、Trodelvy、Enhertu、Blenrep、ZYNLONTA和Tivdak。此外，有超过150项临床试验正在对其进行评估。尽管ADC越来越受欢迎，但仍有一些急需解决的挑战。ADCs稳定的偶联工艺
传统的随机偶联方法通过抗体的半胱氨酸或赖氨酸残基侧链进行，但通过迈克尔加成反应偶联制备的ADC，通常是不同DAR值的混合物（DAR2,4,6,8），这导致治疗指数、药代动力学和稳定性特征的不可控性。此外，基于马来酰亚胺的偶联物的一个关键缺点是它们容易受到血液硫醇存在下的逆迈克尔脱偶联和过早的有效载荷释放。鉴于以上问题，利用定点偶联技术制备均一度高，稳定性好，具有更好的活性和药代学特性的ADCs是目前业内发展的主流方向。Sortase A是目前在ADC领域使用较为广泛的工具酶。可特异性识别C端修饰的序列LPXTG，并使苏氨酸 (T) 和甘氨酸 (G) 之间形成新的肽键。通过这项技术，可以在抗体的重链和轻链的 C 末端引入了 LPETG 序列，与带有GGG的毒素偶联，从而实现抗体药物定点偶联。和传统的随机偶联方式相比，Sortase A介导的酶催化反应特异性更强，同时反应条件更加温和，在生理条件下（如中性pH、室温）即可发挥作用，避免了极端条件对蛋白质或底物的破坏，同时通过调节反应条件，可以精确控制Sortase A酶的催化反应，提高反应效率和产率。
ADCs的聚合
蛋白质聚集是ADCs开发中的主要障碍。它可以发生在生产/运输/储存的各个阶段；任何化学或物理条件的改变，例如反复冻融、盐浓度的升高、温度或pH值的波动都可能导致ADC结构的变化，并引发过度的蛋白质聚集。此外，大多数载荷是疏水性的，在蛋白质表面以高DAR（药物与抗体的偶联比）结合载荷可能会导致过度的蛋白质聚集，从而阻碍ADC的成功开发。在某些ADC中，载荷在打破现有二硫键后与Cys残基结合，同样导致疏水-疏水相互作用增强，并引起ADCs的聚合。
ADCs肿瘤靶向与载荷释放
由于ADCs的分子量明显更大，只有0.1-2%的静脉注射ADC药物最终能到达肿瘤组织，因此在设计ADCs时需要考虑药物负载的毒性。同时更需要平衡linker的稳定性：高稳定型的linker可降低药物对非肿瘤组织的全身统性毒性，但为了确保药物进入细胞后能够顺利释放，linker又不能过于稳定，因此在设计ADC时需要权衡这些因素。此外ADC选择非极性可切割药物载体可以有效地穿过细胞膜，更好地发挥ADC的“旁观者效应”，杀死不表达抗原的周围肿瘤细胞。
在ADCs被输注后，它们主要以完整的ADC、裸抗和游离形式的毒素存在于体循环中，并随着ADC识别靶抗原、内化和解离这三种存在形式而动态变化。由于结构完整的ADC和裸露抗体通常具有比传统小分子药物更长的半衰期，再叠加加上患者个体差异，使得建立能够描述ADC临床特征的PK和PD模型并用于设计新型ADC变得十分困难。
尽管ADC获批数量不断增加，但在临床试验中已显示出优越安全性和有效性的ADC仍面临一些挑战。许多开发者在临床试验中面临的一个意想不到的挑战是，ADC无法显示出比对照组的更强的临床效果。例如以HER-2为靶点的MM-302在临床实验中并未比对照组在中位PFS更据优势。同样在药物在I期试验中取得了鼓舞人心的结果的Rovalpitumab tesirine（RovA-T），同样未能在II期试验中达到主要终点。类似的情况在多个临床实验中均有发现。抗体药物偶联物（ADC）面临的主要挑战之一是不可避免的毒副作用，这是由于细胞毒性小分子在血液中过早释放所引起的。抗体作为运输载体有其局限性，很难进入致密的肿瘤组织，据估计，只有0.1%的药物能到达肿瘤组织。为了确保其余99.9%的高毒性弹头不会引起全身性毒性，弹头与抗体之间的化学连接必须足够稳定。然而，为了在细胞内释放弹头，连接又不能过于稳定，这显然给药物设计带来了困难。与此相关的风险增加程度取决于细胞毒性小分子的毒性特征。在目前获批上市的15种抗体药物偶联物（ADC）中，最常见的3级或以上的严重副作用是血液毒性，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症和贫血。非靶点毒性，如肝毒性和胃肠反应，可能与载药物质过早释放以及载药物质对健康组织的后续影响有关。这些副作用与传统化疗药物对快速增殖的健康细胞的影响是一致的。
ADCs的药物耐受性
另一个挑战因素是药物耐药性。药物载体的内化及其有效性主要受到获得性耐药机制的影响。药物耐药可以在治疗开始时出现，也可以在药物治疗后出现。药物耐药性的产生有多种机制，其中包括：抗原表达水平下调、药物外排泵、内吞作用和迁移、有缺陷的溶酶体功能、改变的信号通路以及异常的细胞凋亡。结论
随着ADC开发过程的成功与激动人心，也伴随着复杂性和局限性。这是一个创新药物的时代，各种技术不断更新迭代，而ADC需要更广泛的临床覆盖面和确认，因为需要更深入地研究更多的问题。未来，ADC药物在抗肿瘤市场中具有巨大的潜力。
爱康得生物是国内专注于纳米抗体药物开发服务的企业，我司聚焦于热门靶点纳米抗体的深度研发，业务范围涵盖动物免疫、抗体筛选与表达、亲和力鉴定、药效学评价和成药性分析、ADC偶联、工艺开发等服务，为全球医药客户提供一站式纳米抗体研发服务，欢迎广大客户随时与我们沟通进行技术交流：13771572101。
浙公网安备33011002015279
本网站未发布麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、戒毒药品和医疗机构制剂的产品信息
收藏
登录后参与评论