【基因治疗科普】抑癌基因与“长寿”

来自耶鲁大学和奥维耶多大学的研究人员于2018年12月3日在Nature子刊Nature Ecology ＆Evolution杂志上发表的关于龟类长寿基因的研究论文显示龟类长寿的原因之一可能是因为其自身自带包括NF2在内的抗癌基因。

在本篇论文中，研究人员分析了两种长寿巨型陆龟的基因组，分别是加拉帕戈斯象龟（Chelonoidis abingdonii）和阿尔达布拉象龟（Aldabrachelys gigantea），并将其与其他物种的基因组进行比较，发现龟类长寿的秘密在于它们控制衰老的基因和抑癌相关基因复制次数增加，并且这也是龟类不易长肿瘤的原因之一^[1]。

在免疫系统方面，巨型陆龟的穿孔素基因家族的扩张使得编码穿孔素的PRF1发生复制，穿孔素是细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 和自然杀伤细胞 (NK) 功能的重要组成部分，它们在抵抗病原体和癌症方面发挥着重要作用；另外，颗粒酶基因家族的扩张使得编码颗粒酶的基因发生复制，颗粒酶也在免疫系统中起到重要的作用。这些基因的复制可能表明巨型陆龟具有更强的先天免疫系统，这对它们在恶劣的环境中生存和抵抗疾病至关重要。除此之外，较比其他脊椎动物，这两种龟的 NF2、SMAD4、PML、PTPN11和P2RY8等肿瘤抑制因子在基因表达中均存在扩增。

上图可以看出，NF2基因作为一种重要的肿瘤抑制因子，在人体内仅复制1次而在龟类体内发生2次复制。NF2的突变或缺失会导致多种神经系统肿瘤，包括施万细胞瘤、脑膜瘤和室管膜瘤等。NF2 基因编码的蛋白称为 Merlin 或 schwannomin，它是一种细胞骨架蛋白，可以与多种蛋白质相互作用，参与细胞信号传导、细胞粘附和细胞迁移等重要过程。NF2 基因突变会导致 Merlin 蛋白的缺失或功能异常，从而影响细胞的生长和分化，最终导致癌症的发生^[2]。巨型陆龟 NF2 基因的复制可能表明更多 Merlin 蛋白的产生，从而增强细胞的生长调控和肿瘤抑制能力，使得巨型陆龟具有更强的抗癌能力，且大大降低了长肿瘤的风险。但是研究者们并没有指出吃龟的作用，而且目前没有任何一项研究证明基因可以通过食用的方式补充，肿瘤的治疗需要更科学严谨的手段和技术。

在人体中，NF2基因的突变或缺失会导致一种名为“神经鞘瘤病（NF2）综合征”的罕见遗传性疾病，主要表现为中枢神经系统良性肿瘤的发展，包括双侧前庭神经鞘瘤、脑肿瘤、脊柱肿瘤和周围神经肿瘤。成人通常表现为听力损失和平衡障碍，儿童通常表现为眼部、皮肤科和神经系统体征^[3]。目前针对NF2相关神经鞘瘤疾病的治疗研究仍处于起步阶段。

2024年5月17日发表在Oncol Ther期刊上的一篇名为“Gene Therapy for Neurofbromatosis Type 2‑Related Schwannomatosis: Recent Progress, Challenges, and Future Directions”的论文，进行了关于神经纤维瘤病2型相关神经鞘瘤基因治疗的综述，指出了目前最新的NF2相关神经鞘瘤的基因治疗策略^[4]。包括自杀基因治疗、基因替代或增强治疗、基因敲低和替代联合治疗。

神拓生物采用基因代替治疗策略，通过基因编辑和递送技术的融合，全球首创基因疗法递送载体——STLenti®，并利用该递送技术结合全球唯一搭建成功的NF2 PDX模型平台进行了动物实验，实现了慢病毒载体技术在PDX人源性肿瘤异种移植动物模型中的体内精准递送。为NF2相关神经鞘瘤的治疗乃至治愈提供新思路。

参考文献：

[1]Quesada V, Freitas-Rodriguez S, Miller J, et al. Giant tortoise genomes provide insights into longevity and age-related disease[J]. Nat Ecol Evol, 2019,3(1):87-95.

[2] Prabhakar S, Beauchamp R L, Cheah P S, et al. Gene replacement therapy in a schwannoma mouse model of neurofibromatosis type 2[J]. Mol Ther Methods Clin Dev, 2022,26:169-180.

[3] Kim B H, Chung Y H, Woo T G, et al. NF2-Related Schwannomatosis (NF2): Molecular Insights and Therapeutic Avenues[J]. Int J Mol Sci,2024,25(12).

[4] Yuan R, Wang B, Wang Y, et al. Gene Therapy for Neurofibromatosis Type 2-Related Schwannomatosis: Recent  Progress, Challenges, and Future Directions[J]. Oncol Ther, 2024,12(2):257-276.