“ 不知道大家是否有这个感觉，身边“年轻人患癌”的消息好像越来越多，40岁、30岁，甚至刚刚迈入职场的年轻人都不断冒出患癌的报道。
现在的年轻人似乎比以前的年轻人更容易患癌？或许，这不是错觉！
年轻人的患癌风险确实在不断升高。布莱根妇女医院的一项研究显示[1]：近几十年来早发性癌症（即在50岁前被诊断出的癌症）在全世界范围内的发病率都在上升，而从1990年左右开始，多种癌症的发病率开始急剧上升，包括乳腺癌、结直肠癌、食道癌、肾癌、肝癌和胰腺癌等。恶性肿瘤已成为我国的主要死亡原因之一，发病人数呈逐年上升趋势。
在应对恶性肿瘤上，免疫细胞治疗是越来越受到大家的青睐和关注。或许提到细胞疗法，你可能对CAR-T疗法很熟悉，但在人体内，还有另一类能够直接杀伤癌细胞的免疫细胞。这类细胞在人体内的分布也非常广，杀伤力还不小，被称作“自然杀伤细胞”——即NK细胞，它可是我们人体出厂就自带的“癌细胞杀手”！人类自然杀伤（NK）细胞占所有循环淋巴细胞的15%。对于体内的免疫防御、免疫监视和免疫清除至关重要[2]。不同于T淋巴细胞，NK细胞通过多种活化性受体可以快速识别和杀伤靶细胞，而无需预先致敏，直接就能发挥杀死癌细胞或病毒等其它病原体，具有非特异性杀伤能力。
正如它的名字中包含的“自然”和“杀伤”一般，“自然”是指，NK细胞杀伤癌细胞的效果，无须依赖它的免疫细胞（比如B细胞）来呈递抗原，能够自己发现癌细胞、自己攻击癌细胞的免疫细胞。
“杀伤”则是指其对于癌细胞（以及其它病原体）的作用效果，NK细胞不攻击健康的自身组织，也不诱导T细胞驱动的炎性细胞因子风暴，且NK细胞可以杀死的癌细胞范围相比于T细胞更广。除了独立自主的干活，NK细胞还特别“乐于助人”。通过NK细胞杀死癌细胞并释放抗原，B细胞可以产生更多有针对性的抗体，进而激活更多的T细胞，更好地消除癌细胞。总而言之，NK细胞在抗癌的过程当中就像是一个“前哨”，可以与癌细胞战斗，也会将癌细胞的信息传给其它的“战士”，号召大家共同抗癌。
因为NK细胞不攻击健康的自身组织，也不诱导T细胞驱动的炎性细胞因子风暴，许多学者认为 NK 细胞免疫治疗恶性肿瘤具有良好的前景[3]。
NK细胞可以分泌含有成孔蛋白穿孔素和原颗粒酶B的细胞毒性颗粒，从而触发靶细胞凋亡；同时也可以通过死亡受体追踪和FASL诱导靶细胞凋亡——细胞凋亡被认为是NK细胞介导癌细胞死亡的典型机制。本身NK细胞通过直接杀伤作用导致癌细胞死亡时，癌细胞裂解产生的物质就会刺激免疫系统产生进一步的反应。NK细胞可以通过分泌趋化因子和细胞因子从而直接或者间接的招募其他类型的免疫细胞从而发挥间接的抗肿瘤作用。在癌症发展早期，NK细胞的监视作用在抑制肿瘤生长的过程中发挥了重要的作用。在癌症的自发性或肿瘤转移模型中，NK细胞不仅可以释放穿孔素直接杀死癌细胞，同时作为“吹哨细胞”，NK细胞还可以招募更多的免疫细胞参加到抗肿瘤过程中，包括动员DC细胞等，从而在肿瘤部位介导产生更强的免疫反应。
基于NK细胞的免疫疗法，已成为治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的有前途的治疗方法[3]。
NK细胞是先天免疫系统的核心细胞，与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞来源丰富，安全性可靠，毒性风险较低，并可通过多种途径消除癌细胞。 广泛的临床前研究已证明CAR-NK细胞疗法在实体瘤治疗中的作用，有效弥补了CAR-T细胞疗法的局限性，为CAR-NK细胞疗法的临床试验提供了依据[4]。
在2020年，NEJM发布了一项来自于MD安德森癌症中心的临床试验，利用CAR-NK治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病[5]。这些复发或难治性的患者有8位有效（73%），其中7位获得了完全缓解，后续5位接受了缓解后治疗。并且所有患者均未出现细胞因子风暴或者神经毒性反应。而且在接受CAR-NK治疗1年之后，这些细胞仍持续存在于患者体内。
国内一项临床研究数据[6]表明，安徽省合肥市滨湖医院血液肿瘤科接受CAR-NK细胞对12例难治/复发恶性实体肿瘤患者进行治疗。其中，6例患者无明显症状、11例患者顺利出院，显示出了较好的治疗效果。
这几年，CAR-NK在国内的研究也如火如荼，已有多个CAR-NK相关的试验在www.clini-caltrails.gov上注册，其中有9个试验与实体瘤治疗相关。其中 5项试验尚处于临床Ｉ期试验。
近年来，免疫细胞疗法在治疗癌症中取得了令人瞩目的重大突破，燃起了众多研究学者对治愈癌症的希望。NK细胞强大的杀伤力和独特杀伤机制受到越来越多的关注，而NK细胞免疫疗法已经成为免疫细胞疗法领域蓬勃发展的前沿技术之一，有望在癌症治疗中发挥作用。尽管现阶段NK细胞免疫治疗在实体瘤中的应用还处于研发和临床试验阶段，还有很长的路要走，但我们也应该清晰地认识到，NK细胞免疫疗法极富前景，相信未来这些问题均会逐一解决，将NK细胞免疫治疗应用于肿瘤治疗中，给患者带来福音。参考文献：
[1] Ugai, T., Sasamoto, N., Lee, HY. et al. Is early-onset cancer an emerging global epidemic? Current evidence and future implications. Nat Rev Clin Oncol (2022).
[2]王旭奔,魏海明,郑小虎.肿瘤免疫微环境中的NK细胞及免疫治疗[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2022,29(12):1057-1066.[3]王立韬,白丽.NK细胞：肿瘤免疫治疗新兴主力军[J/OL].中国免疫学杂志:1-14[2022-07-08].[4]严吉,尹刚,邓国英.CAR-NK在实体瘤治疗中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(05):964-968.[5]. Liu, E., Marin, D., Banerjee, P., Macapinlac, H. A., Thompson, P., Basar, R., ... & Rezvani, K. (2020). Use of CAR-transduced natural killer cells in CD19-positive lymphoid tumors. New England Journal of Medicine, 382(6), 545-553.[6]王晓杰，陆宏，耿春花． MUC1嵌合抗原受体 － 基因工程NK细胞治疗难治/复发恶性实体肿瘤患者的护理[J].当代护士（中旬刊）,2019,26(32):76-78.
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