CAR-T细胞疗法临床不良事件监测与管理策略

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是一种通过基因工程技术将CAR结构修饰于患者自身T细胞并回输以实现抗肿瘤效应的免疫治疗手段，目前，针对复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者的研究较多^[1]，展现了良好的应答率及持续缓解潜力。尽管如此，CAR-T治疗也伴随着潜在的不良事件（AE），如细胞因子释放综合征（CRS，发生率为30%~100%）^[2]和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS，发生率为20%~60%）^[3]。此外，还可能出现感染、血细胞减少症、B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症等不良反应^[4,5]。因此，在评价CAR-T治疗疗效的同时，需对AE执行安全性监控，以确保风险与疗效之间的平衡。

1. 哪些因素会导致患者的CAR-T细胞疗法相关AE发生风险升高？

CAR-T细胞疗法全程管理期间，患者特征、CAR-T细胞特性以及治疗方案等多种因素均可能影响CAR-T细胞疗法的安全性。了解可能会导致AE发生的风险因素，对于有效控制不良事件至关重要。

（1）患者特征

在CAR-T细胞疗法中，患者的肿瘤负荷、体能状态和合并症等均对治疗后的AE有显著影响^[6,7,8]。

（2）CAR-T细胞特性

CAR-T细胞治疗的AE与CAR-T细胞的固有特性密切相关，包括同种异体CAR-T细胞、不同产品特性、CRA-T细胞剂量和CD8⁺细胞含量等^[7,8,9,10]。

（3）治疗方案

CAR-T细胞治疗相关的AE受到多种因素的影响，其中包括使用CAR-T前后的治疗方案^{[7,8,11,12,13]}。

2. CAR-T细胞疗法相关AE及其应对策略

（1）最常见的AE：CRS与ICANS

CRS是肿瘤细胞和免疫效应细胞相互作用时释放的细胞因子引起的全身性炎症反应；ICANS与髓系细胞活化有关，涉及CAR-T治疗后粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）介导的单核细胞刺激以及单核细胞产生的IL-1和IL-6^[14]。

CAR-T细胞治疗后的CRS与ICANS均可按症状严重程度分为四个等级，每个等级具有不同的干预措施，如对于CRS，1级采用药物降温，2级给予托珠单抗，3-4级考虑激素治疗；对于ICANS，1-2级采用对症处理，合并CRS时还应给予托珠单抗，3-4级同样需要考虑激素治疗^[15]。

（2）其他可能出现的AE

在CAR-T治疗期间，还应关注感染、血细胞减少症、B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症等AE^[4,5]。其中，血细胞减少症是相对常见的Axi-cel治疗相关的AE，可能表现为疲劳、呼吸急促、头晕、手脚冰凉、频繁感染、发热、出血、易擦伤等^[5]。

对于短期毒性管理主要以支持性护理（包括退热、静脉输液、器官毒性和体质症状的症状管理）为主；当支持性护理应答不足时，可考虑糖皮质激素等药物治疗。对于长期或重度毒性管理，应结合药物治疗与支持性护理^[5]。

3. CAR-T细胞疗法的安全性管理

CAR-T细胞治疗的严重不良事件必须通过精确预测和快速识别来加以控制，并采取适当的措施以提前管理毒性或防止其进一步恶化^[14]。

CAR-T细胞回输后建议患者住院观察至少10天，每日监测CRS和神经系统症状；若14天内发生≥2级CRS/ICANS/感染或3-4级血液学毒性，应继续住院治疗，直至恢复（图1）^[16]。

图1 CAR-T细胞回输后不良事件的住院监测管理流程图

目前，CAR-T细胞疗法的安全性管理趋于完善，并尝试在门诊中应用。一项研究指出，在接受Axi-cel或Brexu-cel治疗的复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者中，与住院患者相比，门诊患者的CRS和ICANS的发生率在数值上相当（图2和3），表明安全性得到提升，门诊给药前景可期；且与晚期管理的患者相比，早期管理患者CAR-T细胞回输后的AE发生率降低，实现更大的临床获益^[17]。