那些固体分散体研究里容易走上的弯路

固体分散体技术在提高难溶性药物溶解性和生物利用度方面应用广泛，从拜耳和Janssen等公司所透露的处方前研究决策树中可见，该技术已被作为小分子创新药开发的重要制剂手段之一。而在越来越多创新药（原研）采用了这一技术的形式下，仿制药的开发中相应的有越来越多的项目需要对该其进行细致深入的研究和应用。

当前工业化最成熟的固体分散体制备技术主要基于热熔法和溶剂蒸发法；后者又主要用到喷雾干燥系统或流化床设备。在采用流化床制备固体分散体时，需要先将原料和载体等辅料溶解于适当的溶剂中制备为药液，再将药液喷雾到流化床中处于流化状态的其他辅料上，快速除去溶剂而形成固分。本文对这一技术下溶剂系统选择和工艺参数摸索等重要细节进行了梳理和剖析，望能对大家的研发工作添砖加瓦。

一、固体分散体的应用现状盘点

固体分散体技术（下文简称“固分”）在当前的药物制剂研究中应用日益广泛，在拜耳公司透露的创新药处方前研究决策树中可窥见，固分已经成为增溶和增加生物利用度的主要手段之一，如图1所示[1]。

图1：拜耳药业官网透露的其早期剂型决策树

（Enabling techology主要包括固体分散体、纳米，以及脂质给药系统）

当前已有大量产品采用固分技术，部分在FDA已上市的固分及其所用技术如表1所示。

表1 部分FDA已获批的固体分散体制剂所用技术列举[2]

如表1所示，当前已上市的固分制剂大多基于热熔和溶剂蒸发两个制备理论，由于热熔法对原料和载体材料熔点和稳定性的要求更为苛刻，当前应用更多的是溶剂蒸发法。

采用溶剂蒸发法制备固分时，需要先将原料和聚合物载体等辅料溶解于适当的溶剂中制备为药液，再快速除去溶剂而使原料以分子或无定形状态截留于载体中。目前应用最多的溶剂去除方法包括：在喷雾干燥设备中直接将药液喷干，或者在流化床中将药液喷雾到其他填充剂、微丸等惰性辅料上[2]。

二、固体分散体研究中常见问题

理论上，由于溶剂快速干燥，原料来不及结晶，而是被截留在高分子聚合物中，所制备的样品中原料为无定形[3]，如图2所示。

图2：液滴干燥过程对原辅料分布的影响

如上图，在液滴缓慢干燥时，原料分子具有足够的时间堆叠和重排，在原料和聚合物分子间作用力较弱时可能重新形成结晶，导致所制备的固分中存在结晶态的原料，进而导致溶出、生物利用度，以及稳定性等问题；而液滴快速干燥时，原料重结晶的可能性则较低，但工艺参数仍然会对所制备固分中原料和载体的分布状态、物料形态、表面特性等造成影响，进而对其在体外或体内溶出过程中，以及稳定性过程中的结晶趋势造成影响。

除原料已经结晶的情形外，原辅料在固分中的分布差异很难通过XRD或DSC等常规检测手段进行判断，因此，在固分的创新药开发中，常会出现批间溶出/稳定性的差异，甚至对临床样品的药效产生影响的问题；而在仿制中则经常出现自研和参比在XRD和DSC等检测手段显示确实都是“无定形”，但体外溶出却不相似，甚至体内不等效的问题。

三、对固体分散体细分类别的理解和应用

广义的固分包括低共熔物、固体溶液等不同的形式，甚至共晶、环糊精也能算作其中，而当前常说的固分为狭义的，指原料以分子/无定形分散在聚合物载体中的情况[4]。包括原料和辅料以分子状态相互混合的“solid solution”、原料以分子状态分布在无定形辅料中的“glass solutions”，以及原料以无定形/短序状态分散在无定形辅料中的“glass suspensions”形式。

无论哪一种，在溶出或稳定性考察中都有“相分离”和“成核”并最终结晶的趋势。如图3所示。

图3： “成核”与“相分离”并最终结晶的趋势

如图3所示，原料在聚合物中有聚拢并结晶的趋势。因此，原料和聚合物在所形成固分中的分布状态，可能对溶出过程和储存期间的结晶趋势造成影响。即：不同批次的样品在XRD或者DSC均检时可能均显示为无定形，但其中原辅料的分布仍然可能存在差异，甚至可能是不同“亚类”的固分。

笔者曾在一个固分的仿制中（下文称项目A），自研和参比制剂溶出不一致时认为“快速除去溶剂时原料来不及结晶”，而主观弱化了工艺可能带来的影响；走入了图4中思路1所示的弯路。

图4：固分项目A溶出和原研不一致时的不同研究思路

如下图4所示，在项目A获得自研和参比制剂XRD/DSC检测结果一致后，进一步判断工艺过程影响的可能性低，进而判断溶出的差异可能是由于辅料型号/用量选错导致，重复进行了逆向解析和辅料用量、种类的筛选。

在走过一段弯路后终于意识到即使检测结果显示同为无定形，也存在不同的固分亚类和原辅料分布状态，在溶出过程中可能呈现了不同的原料结晶速度，进而导致溶出不同，最终该问题的通过工艺参数的进一步优化而解决。

四、流化床制备固体分时散体工艺的影响

在采用流化床制备固分时，根据喷枪位置可分顶喷、侧喷、底喷等方式，如图5所示[2]，其中a、b、d 的顶喷和侧喷通常将药液喷雾到处于沸腾状态的填充剂等其他惰性辅料上，类似“流化床制粒”；上图c的底喷通常将药液喷涂到微丸表面，类似“微丸包衣”工艺。

图5：采用流化床制备固体分散体的方法

在上述工艺中，需要先将原料和载体等辅料溶解到适宜的溶剂中，再喷入流化床内除去溶剂；其中，溶剂系统和工艺参数共同影响了所制备产品的特性。溶剂系统影响了药液粘度、表面张力以及稳定性等性质，包括溶剂种类、固含量浓度、药物/聚合物比例等参数。工艺参数影响液体蒸发快慢和液滴大小，包括进风温度、进液速度、以及风量，喷嘴类型、雾化压力等，如图6所示[3]。

图6：溶剂法制备固体分散体中工艺的影响

1、 溶剂系统选择

溶液系统会对所制备固分的理化性质产生显著影响，在创新药和仿制药研究中，溶剂选择的依据略有不同。

在仿制药研究中，溶剂种类的选择主要通过文献专利信息调研和参比制剂逆向解析（残留溶剂检测）等手段。在创新药的研究中，选择溶剂时应考虑：①原料、载体及其他辅料在所选溶剂中的溶解度应满足要求，且多个溶质间的溶解度应无太大差异；②原辅料溶解后不会出现显著降解或杂质增长；③沸点满足要求，当使用混合溶剂时不同溶剂应有相近的蒸发速率，最好为共沸溶剂。④安全性满足ICH要求等。有文献提及，需要对溶剂的可挥发性着重考虑，其热熔焓可以为出风温度的设计和制备过程的能量消耗提供参考；其他溶剂特性，如粘度和表面张力，则可以为雾化参数的设计提供参考[2;3]。

当选用二元或三元混合溶剂时，不同的溶剂比例不仅会改变溶液粘度和雾化效果，还可能导致原料和辅料的干燥速率不同，进而对颗粒中原辅料分布、产品溶出、稳定性等方面均造成影响[5;6;7]。 笔者曾经历过一个项目，先将原料、聚合物载体完全溶解到丙酮和乙醇的混合溶剂中，再用流化床喷雾到微晶纤维素等惰性辅料上以制备固分。在乙醇和丙酮比例不同时，虽然原料和载体仍然可以完全溶解，且所制备样品的DSC和XRD数据也没有明显差异，但是溶出曲线的差异却十分明显。如图7。

图7：不同比例溶剂所制备的固体分散体样品溶出对比

此外，药液中原料和聚合物的浓度也可能对所制备的固分形态、原辅料分布状态、稳定性等方面产生影响，多篇文献综述报道其原因可能在于：药液浓度会对聚合物链段的舒展\卷曲程度，药物和聚合物分子间的非共价相互作用等产生影响，一般药液中原料和聚合物等溶质的浓度在10%~20%为宜[8]。

2、 工艺参数

如前文所述，无论采用喷雾干燥设备或是流化床设备制备固分，其理论依据均为溶剂蒸发法，即：快速将原料-载体-溶剂系统中的溶剂去除，从而使原料以分子或无定形态均匀分布于聚合物载体材料中。除了溶剂系统的影响外，去除溶剂的工艺参数也会对所制备固分的溶解性、稳定性、结晶趋势等性质产生影响。

在流化床制备固分时，主要的工艺参数包括进风/出风温度、进液速度、风量、喷嘴类型和雾化压力等，各个参数共同决定喷入流化床内液滴里溶剂除去的速度，进而影响到所制备固分的理化性质。进风温度具有最直接的影响，甚至左右液滴中溶质分子间的相互作用，有研究发现在更高的进风温度下分子间相互作用会增强，导致生成的无定形产品稳定性更好[9]，随着温度的升高，所形成固分中原料的结晶趋势下降，所制备固分具有更高的稳定性和更好的溶解特性[10]；也有文献研究结果表明，随着温度的升高，所形成的固分中原料结晶趋势增加，形成的固分稳定性差[11]。综合多篇文献对进风温度的研究和自己的项目经验里，笔者认为温度的升高可能确实可提高分子间的相互作用，但其对于所制备固分稳定性的影响，则还要取决于原料-原料分子之间和原料-载体分子间非共价结合的趋势中，哪一种占主导。

出风温度取决于进风温度、风量，以及喷液速度的综合作用，常用进风温度和出风温度的比值来评估整体的干燥效率。此外，温度的设定还需要考虑对残留溶剂的影响，温度过低可能导致残留溶剂过多，最终影响所制备固分的物理和化学稳定性；温度过高可能导致所制备固分的表面吸水能力过强，最终仍然可能导致转晶；因此不同性质的原辅料对应了各自最佳的进风温度范围，需要在具体项目工艺研究中作为关键工艺参数进行仔细筛选考察。

此外，风量的大小会影响热交换效率，残留溶剂的含量，以及颗粒的碰撞磨损程度，与药液的喷液速度一同影响液滴表面的蒸气压；最终对所制备的固分外观形态、理化性质，以及其中原辅料的分布状态产生影响。喷嘴类型、直径，以及压缩空气则共同决定喷雾干燥或流化床中喷入液滴的大小，如前文所述，溶剂系统（溶液浓度）可能对液滴大小造成影响，但是当喷雾压力达到一定值时，溶剂系统对液滴大小的影响将不再明显。

五、小结

固体分散体技术在提高难溶性药物溶解性和生物利用度方面应用日益广泛，当前工业化成熟的制备技术主要基于热熔法和溶剂蒸发法；后者中越来越多的用到流化床设备，本文通过对固分相关的理论和研究文献进行梳理，对自己的理解进行了阐述，也对自己走过的弯路进行了剖析，望能对大家的研发工作添砖加瓦。

参考文献

1.Zane P, Gieschen H, Kersten E, Mathias N, Ollier C, Johansson P, Van den Bergh A, Van Hemelryck S, Reichel A, Rotgeri A, Schäfer K, Müllertz A, Langguth P. In vivo models and decision trees for formulation development in early drug development: A review of current practices and recommendations for biopharmaceutical development. Eur J Pharm Biopharm. 2019;142:222-231.

2.Bhujbal, S.V., Mitra, B., Jain, U., Gong, Y., Agrawal, A., Karki, S., Taylor, L.S., Kumar, S. and Zhou, Q.T. Pharmaceutical Amorphous Solid Dispersion: A Review of Manufacturing Strategies. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2021;11: 2505-2536.

3.Paudel, A., et al., Manufacturing of solid dispersions of poorly water soluble drugs by spray drying: Formulation and process considerations. International Journal of Pharmaceutics, 2013. 453;1:253-284

4.Kumavat S, Chaudhari Y, Badhe M, Borole P. Physical stability of amorphoussolid dispersion: a review. Int J Pharm Arch. 2013;2:129-136.

5.N.Li, J.L. Cape, B.R. Mankani, D.Y. Zemlyanov, K.B. Shepard, M.M. Morgen, et al.Water-induced phase separation of spray dried amorphous solid dispersionsMol Pharm, 2020;17:4004-4017

6.Bercea M, Eckelt J, Morariu S, Wolf BA. Islands of immiscibility for solutions of compatible polymers in a common solvent: experiment and theory. Macromolecules 2009;42:3620-26

<END>

要解锁更多企业药品研发信息吗？查询药融云数据库（vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz）掌握药品各国上市情况、药品批文信息、销售情况与各维度分析、市场竞争格局、一致性评价情况、集采中标情况、药企申报审批信息、最新动态与前景等，以及帮助企业抉择可否投入时提供数据参考！注册立享15天免费试用！