帕博利珠单抗注射液临床Ⅲ期随机化双盲试验

基本信息

登记号

CTR20200643

试验状态

主动终止（试验停止招募原因:试验预设了外部数据监查委员会（eDMC）以评估联合治疗的有效性和安全性。停止招募是基于eDMC的建议。eDMC建议且MSD同意本研究不太可能达到其终点并体现联合治疗有利的获益/风险特征，默沙东因而遵循eDMC的建议停止试验招募。）

药物名称

帕博利珠单抗注射液

药物类型

治疗用生物制品

规范名称

帕博利珠单抗注射液

首次公示信息日的期

2020-05-25

临床申请受理号

企业选择不公示

靶点

适应症

晚期尿路上皮癌一线治疗

试验通俗题目

帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗尿路上皮癌的研究

试验专业题目

帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的III期、随机、双盲研究

临床试验信息

试验目的

在顺铂不耐受且肿瘤组织表达PD-L1和含铂类药物化疗均不耐受但不考虑PD-L1表达的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌受试者中，对比帕博利珠单抗联合仑伐替尼与帕博利珠单抗联合安慰剂作为一线治疗的有效性与安全性。

试验分类

试验类型

平行分组

试验分期

Ⅲ期

随机化

盲法

双盲

试验项目经费来源

试验范围

国际多中心试验

目标入组人数

国内: 待定；国际: 694 ；

实际入组人数

国内: 34 ；国际: 505 ；

第一例入组时间

2020-08-12;2019-05-06

试验终止时间

是否属于一致性

否

入选标准

1.有组织学或细胞学确诊的肾盂、输尿管（上尿路）、膀胱或尿道的晚期/不可切除（不能手术）或转移性尿路上皮癌。移行细胞和混合移行/非移行细胞组织学都是允许的，但是，主要组织学类型必须为移行细胞癌。；2.经当地研究中心研究者/放射科医生根据RECIST 1.1评估，有至少一个可测量靶病灶符合以下标准：1) 淋巴结（LN）病灶短径>=15 mm；2)非淋巴结病灶最长径>=10mm；3) 病灶适合使用CT/MRI影像学检查重复测量。如果既往放疗照射区域的病灶中证明发生了疾病进展，则认为该区域的病灶是可测量的。；3.提供既往未接受放疗且足以进行PD-L1评估的肿瘤病灶的存档肿瘤组织样本或新获得的穿刺或切除活检样本。福尔马林固定的石蜡包埋组织块优于切片。新获得的活检样本优于存档组织。在入组前的筛选期内，中心实验室必须获得PD-L1状态（CPS>=10或CPS＜10）。；4.既往没有因晚期或转移性尿路上皮癌接受过全身化疗。；5.符合选项a或选项b的标准（如下所述）：a. 肿瘤PD-L1 CPS>=10，且根据以下标准之一，被认为不能耐受以顺铂为基础的联合治疗:随机化之前7天内的ECOG PS为2 ； CrCl (使用机构标准计算或测量) >=30至<=60 mL/min ；NCI CTCAE第4.0版>=2级的听力损伤 (听力测试) ； NCI CTCAE 第4.0版>=2级的周围神经病变；或者 b. 根据研究者的判定，依据以下原因，认为不能耐受任何以铂类药物为基础的化疗（即，不能耐受顺铂和卡铂）：随机化之前7天内的ECOG PS为2，且有至少以下1种情况：记录的内脏转移性疾病；CrCl >=30至<=60 mL/min；NCI CTCAE第4.0版>=2级的听力损伤 (听力测试)；NCI CTCAE 第4.0版>=2级的周围神经病变。；6.在签署知情同意书之日，年满18岁且根据当地法规被视为成人的男性或女性。；7.在随机化前7天内ECOG PS为0、1或2且预期寿命>=3个月。；8.如果男性受试者同意在干预期内和末次帕博利珠单抗或仑伐替尼/安慰剂给药后至少30天内遵守以下规定，他就有资格参与本研究：禁止异性性交作为他们的首选和通常的生活方式（长期和持续禁欲）并同意保持禁欲；或者除非经确认患有无精子症（切除输精管或继发于医疗原因），否则，必须同意使用避孕方法。；9.如果女性受试者未怀孕或未处于哺乳期且至少符合以下条件之一，那么她有资格参与本研究：不是一名WOCBP。或者是WOCBP，并且在治疗期间和帕博利珠单抗终止治疗后至少120天或仑伐替尼终止治疗后至少30天内使用如附录5所述的一种高效（每年失败率<1%）且低依赖性的避孕措施，或者将禁止异性性交作为首选的日常生活方式（长期持续禁欲）。WOCBP必须在研究干预第一次给药前24小时内进行高灵敏度的妊娠试验（根据当地法规要求选择尿液或血清试验），并且结果应为阴性。；10.受试者（或法定代表，若适用的话）提供参与本研究的有记录的知情同意。；11.在使用或不使用降压药的情况下，血压控制良好，定义为在筛选期血压<=150/90mmHg，并且，在随机化前1周内没有改变降压药。；12.根据表 1中的定义，有足够的器官功能。；

排除标准

1.患有适合接受以治愈为目的的局部治疗的疾病。；2.患有任何神经内分泌或小细胞成分的肿瘤。；3.根据研究者的判定，有可能影响口服药物吸收的胃肠道疾病或手术史（例如，胃旁路术、吸收不良）。；4.在首次研究干预前3周内接受过大手术。；5.已经存在>=3级的胃肠或非胃肠瘘。；6.在首次研究干预前2周内有大血管侵犯/浸润的影像学证据或出现有显著临床意义的咯血（至少0.5茶匙鲜血）或肿瘤出血。；7.在首次研究干预前12个月内有显著的心血管损伤，例如，NYHA＞II级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死或脑血管意外（CVA）/卒中、心脏血运重建术或血流动力不稳定相关心律失常的病史。；8.已知对帕博利珠单抗或仑伐替尼或其任何辅料不耐受或有重度超敏反应（>=3级）。；9.接受过仑伐替尼单药治疗或与PD-1/PD-L1抑制剂联合用药或以前参与过评估仑伐替尼治疗膀胱癌的临床研究，无论接受何种治疗。；10.在随机化前24小时内尿妊娠检查结果呈阳性的WOCBP。如果尿检呈阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠检查。；11.作为辅助治疗或晚期/转移性疾病的治疗，既往接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2抑制剂、吲哚胺-吡咯2,3双加氧酶（IDO1）抑制剂或针对另一种刺激性或协同抑制性T细胞受体（例如，CTLA-4、OX 40、CD137）的药物或任何其他靶向T细胞协同刺激途径的抗体或药物治疗。；12.既往在首次研究干预前3周内在使用无放疗增敏性化疗的情况下接受过对转移部位的放疗，除外骨病灶的姑息性放疗，如果在开始研究干预前2周完成，则允许使用姑息性放疗。受试者必须已经从所有放射相关的毒性中恢复，并且必须不需要使用皮质类固醇药物。；13.在首次研究干预前30天内接种了活疫苗。；14.根据研究者的判定，在开始研究干预之前，尚未从毒性或任何大手术的其他并发症中恢复。；15.在首次研究干预前4周内，目前正在参与或已经参与研究药物的试验或已经使用了试验性器械。；16.通过MUGA或ECHO确定，LVEF低于研究机构正常值范围。；17.既往或目前存在异常ECG，并且，根据研究者的判定，具有临床意义。将QTcF ＞480 msec的受试者排除在外。如果单次QTcF＞480 msec，则只有3次ECG的平均QTcF＜480msec，受试者才可入组。；18.被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗（剂量超过每日10mg的泼尼松等效剂量）或在随机化前7天内接受任何其他形式的免疫抑制剂治疗。；19.在过去36个月内有活动性恶性肿瘤（局部晚期或转移性UC除外）。；20.有中枢神经系统（CNS）转移，除非受试者在本研究中开始治疗前至少4周已经完成局部治疗（例如，全脑放疗、手术或放射外科手术）且已经终止使用皮质类固醇治疗该适应症。在开始研究干预之前，CNS转移的任何体征（例如，影像学）或症状必须稳定至少4周。；21.患有在过去2年内需要全身性治疗（即，使用改善病情药物、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫性疾病。替代治疗（例如，甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身性治疗的一种形式，是允许的。；22.有需要全身性类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或目前患有非感染性肺炎。；23.有需要全身性治疗的活动性感染。；24.有已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史。除非当地卫生机构要求，否则不需要进行检测。；25.有活动性乙型肝炎的已知病史或活动性乙型肝炎检查结果（乙型肝炎表面抗原[HbsAg]反应性）呈阳性或有活动性丙型肝炎（HCV RNA）。除非当地卫生机构要求，否则不需要进行检测。；26.有活动性结核病。；27.有可能混淆研究结果、干扰受试者参与全程研究的任何疾病、治疗或实验室检查异常的既往或当前证据，或者，根据研究者的判定，参与研究不符合受试者的最佳利益。；28.有已知的精神或物质滥用障碍，这些障碍将影响受试者配合完成研究要求的能力。；29.正在接受血液透析。；30.筛选期尿液分析蛋白尿＞1+的受试者将接受24小时尿样采集，用于对蛋白尿的定量评估。尿蛋白>=1g/24h的受试者将会被排除在外。；31.在研究期间，即从筛选访视开始直到末次帕博利珠单抗和仑伐替尼/安慰剂给药后120天内，怀孕或处于哺乳期，或计划怀孕或成为父亲。；32.接受了同种异体组织/实体器官移植。；

研究者信息

研究负责人姓名

试验机构

复旦大学附属肿瘤医院

研究负责人电话

研究负责人邮箱

研究负责人邮编

200032

联系人通讯地址