【CTR20192321】BMS986165与安慰剂比，治疗中重度克罗恩病患者的安全性和有效性

CTR20192321

主动终止（基于IM011-023CDLattice研究的诱导数据结果，其表明未达到IM011-023的共同主要终点。因此，BMS决定停止开发用于治疗克罗恩病的氘可来昔替尼6mgBID剂量。本研究的终止与使用氘可来昔替尼[BMS986165]相关的任何不良事件(AE)无关，不涉及安全性问题。）

氘可来昔替尼片

化药

氘可来昔替尼片

2019-11-29

企业选择不公示

中度至重度克罗恩病

BMS986165与安慰剂比，治疗中重度克罗恩病患者的安全性和有效性

一项BMS986165治疗中重度克罗恩病受试者的安全性和有效性的2期、随机、双盲、安慰剂对照研究

100600

评价诱导期结束时BMS-986165对中重度克罗恩病患者的临床缓解和内镜应答的影响

平行分组

Ⅱ期

随机化

双盲

/

国际多中心试验

国内: 30 ； 国际: 240 ；

国内: 12  ； 国际: 241 ；

2020-09-07;2018-07-16

/

否

1.a) 愿意参加研究且签署ICF。 b) 愿意且有能力完成所有研究专有程序和访视。；2.a) 文件证明的、筛选前至少 3 个月的 CD 诊断，包括结肠、回肠或结肠回肠疾病分布，有以下证据：？ 来源：根据程序执行医师的判定，包含回肠插管结肠镜检查（回肠 结肠镜检查）报告的病历显示了与 CD 一致的特征，和 ？ 来源：根据本地病理学家的判定，病历中所包含的组织病理学报告 显示了与 CD 一致的特征。 注：如果无法获得组织病理学报告，可以在筛选内镜检查中获取组 织学样本，并发送至本地实验室，以便在进行随机分组前确认 CD 的诊断。筛选内镜检查必须显示符合 CD 的特征。；3.b) 必须有经下列定义的活动性中重度 CD: ？ CDAI 评分为 220 - 450 AND ？ PRO2:平均腹痛日评分 ≥ 2 或显示极软（稀便）或液态（水样）便 （布里斯托大便评定量表 [BSS] 6 类或 7 类；参见附录 18）的日平 均次数 ≥ 4（参见章节 9.1），且 ？ 基线内窥镜检查需要5 个回肠结肠段中至少 1 段（根据中心审阅）有活动性炎症的证据，总 SES-CD ≥ 6。 仅存在孤立的回肠炎，则要求SES-CD ≥ 4。；4.c) 必须存在应答不足、失去应答或对1种或多种以下标准护理药物的标准疗程不耐受，包括： 口服氨基水杨酸盐类：（例如，美沙拉秦、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉秦、巴沙拉嗪） 按照或高于批准标签剂量（或依据当地标准治疗）实行至少6周诱导治疗时 口服CS：泼尼松20 mg/天或等效剂量至少2周，和/或2次尝试口服CS减量至低于泼尼松10 mg/天或等效剂量时失败 IV 皮质类固醇：氢化可的松≥ 400 mg/天或等效剂量至少1周 免疫调节剂：（AZA ≥ 2 mg/kg/天、6-MP ≥ 1 mg/kg/天、MTX ≥ 25 mg/周，或文件证明的6硫鸟嘌呤核苷酸治疗浓度）至少12周；5.生物制剂：（例如，英夫利昔单抗、阿达木单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、维多珠单抗、那他珠单抗、优特克单抗），如附录4中的定义，如果因原发性或继发性无应答（最初有应答，但之后在继续治疗中失去应答）而停用生物制剂，则可以将受试者包含在内，或对治疗不耐受，具体定义见附录4。；6.d) 本研究允许对筛选期中已经确定不合格（筛选失败）的受试者（即，受试者尚未接受随机分组/治疗；章节6.5 ）再次筛选。如果重新入组，则受试者必须重新签署同意书（即，再次签署ICF），重新筛选（若超出28天筛选期时间窗）。每例受试者仅允许有1次重新入组机会。；7.a) 筛选时年龄在18-75岁（含）的男性和女性。 b) 具有生育力的女性（WOCBP）研究开始前24小时内的血清或尿妊娠试验结果必须为阴性（最低灵敏度25 IU/L或等量单位的β-人绒毛膜促性腺素）。 c) 女性不可喂养母乳。；8.d) 无精子男性可以免除避孕要求。持续无异性性生活的 WOCBP 也可以免 除避孕要求，但仍必须按照本章节所述施行妊娠试验。；9.e) 研究者应忠告WOCBP以及与WOCBP有性生活的男性预防妊娠的重要性，以及意外妊娠意味着什么。研究者应建议采用高效的避孕方法（附录5）。 f) 男性受试者应按照惯例避孕（若有）。无需采用其他具体的避孕措施。；10.g) WOCBP 必须同意在接受研究治疗（BMS-986165 或安慰剂）期间使用 至少一种可接受的、不太高效的避孕措施（参见附录 5）。；

1.a) 可能需要实行手术或住院治疗的重度或暴发性结肠炎 b) 存在CD之外的其他类型结肠炎的诊断（感染性、包括溃疡性结肠炎在内的炎性、恶性、重度性、不确定性等）；2.c) 过去60天中有腹腔脓肿病史 之前已经接受过引流且使用本地标准疗程的抗菌治疗给予成功治疗的腹腔脓肿是允许的（疗程必须至少在试验用药第1天前60天完成） d) 过去60天中有憩室炎病史 之前已经使用本地标准疗程的抗菌治疗给予成功治疗的憩室炎是允许的（疗程必须至少在试验用药第1天前60天完成） e) 接受管饲、规定的配方膳食或全胃肠外营养 f) 现有结肠发育不良或未给予确切治疗的既往结肠发育不良；3.g) 过去30天中有感染性（细菌性、病毒性、真菌性、寄生虫性等）结肠炎病史；必须完全治疗后方可再次筛选 h) 筛选前7天内或筛选期间，除回肠结肠镜检查需要之外使用了治疗性灌肠剂或栓剂 i) 之前在任何研究中有过 BMS-986165 暴露 j) 诱导期首剂研究药物给药前12个月内禁止接受特定淋巴细胞耗竭剂治疗，如阿仑珠单抗和利妥昔单抗；4.k) 诱导期首剂研究药物给药前12个月内禁止接受淋巴细胞单采血液分离术或选择性单核细胞、粒细胞单采血液分离术（例如，Cellsorba™） l) 在诱导期首剂研究药物给药前 4 周内或 5 个半衰期内（以更长的为准）接受过研究药物治疗，在首剂研究药物给药前 4 到 12 周接受过研究药物治疗的受试者，必须与医学监查员进行讨论。m) 既往干细胞移植（不包括为治疗肛周瘘管在当地进行的干细胞移植[如，Alofisel®[darvadstrocel]]）。请与医学监查员依个案具体讨论。 n) 存在造口、胃或回肠储袋，有直肠结肠切除术或全结肠切除术史，或有可能影响疗效评估的症状性狭窄疾病(如，症状性 CD 相关狭窄)、脓肿或怀疑脓肿、储袋炎、短肠综合征或肠穿孔史。此外，将排除内镜医生临床上通常使用的结肠镜无法通过的结肠或回肠狭窄或纤维化性质的回肠或回盲瓣狭窄的受试者。；5.a) 妊娠或母乳喂养女性 b) 任何重大疾病/病症或有不稳定性临床病症的证据（例如，肾脏、肝脏、血液学、胃肠道、内分泌、肺脏、免疫学、精神性），或局部活动性感染/传染性疾病），根据研究者的判定，若受试者参加研究，会显著增高其风险 c) 首剂研究药物给药前30天内实行过任何大手术，或计划在研究期间实行任何手术；6.d) 恶性肿瘤筛查疑似乳腺癌的女性受试者，以及根据其他临床表现、实验室检查或其他诊断性评价后无法合理地排除恶性肿瘤可能的受试者 e) 研究药物给药前 4 周内有过严重失血(> 500 mL) 或输血 f) 无法耐受口服用药 g) 无法施行静脉穿刺和/或耐受静脉通路 h) 根据研究者判定，任何其他合理的医学、精神性和/或社会原因 i)潜在受试者若有以下特点，则排除在研究之外： 基线前6个月内有任何类型的肠切除术病史或基线前3个月内实行过任何其他腹腔手术；7.首剂研究药物给药前30天内除回肠结肠镜检查需要之外有任何需要全身麻醉的外科手术病史，或计划在研究期间实行手术 有出血障碍或近期应用抗血小板或抗血栓制剂的病史，根据研究者的判定，这会妨碍在研究方案规定的时间框内安全地实行内镜检查操作和活检 目前正在接受任何慢性感染治疗（例如，肺囊虫、巨细胞病毒、单纯疱疹、带状疱疹、侵袭性细菌或真菌感染或非典型分枝杆菌感染）；8.先天性或获得性免疫缺陷病史 首剂研究药物给药前30天内已知存在活动性感染或任何需要住院治疗或胃肠外（肌肉或静脉）抗菌药治疗的重大感染事件（例如，抗生素、抗并毒药、抗真菌药或抗寄生虫药）或首剂研究药物给药前2周内完成口服抗菌药物治疗。 具有 SARS-CoV-2 感染史的受试者在筛选前 4 周症状必须完全缓解且依据研究者的评估以及咨询医学监查员后，相关受试者无后遗症可导致接受 BMS-986165 治疗后产生更高风险。关于具有 SARS-CoV-2 感染史的受试者的更多复检信息可参见章节9.10。 首剂研究药物给药前12周内有过带状疱疹、单纯疱疹或流感感染的病史，或有弥散性/复杂性带状疱疹感染病史（累及多皮区、眼带状疱疹、中枢神经系统累及或疱疹后神经痛）；9.过去5年中有癌症或癌症病史或淋巴组织增生性疾病（不包括得到充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或切除的原位宫颈癌、无复发证据） 根据纽约心脏病学会（NYHA）功能分类为III或IV类的充血性心力衰竭，或近期发生的任何导致NYHA III/IV类症状的心力衰竭 筛选前24周内有急性冠脉综合征（例如，心肌梗死、不稳定性心绞痛）和/或任何重大脑血管疾病病史（例如，卒中、脑出血、一过性缺血发作）；10.首剂研究药物给药前90天内接种过一种活疫苗。研究期间的任何时间可以接种热灭活或其他方式的灭活或蛋白或亚单位疫苗（例如，流感和肺炎球菌疫苗）、不编码潜在感染病毒的核酸疫苗和不具备复制能力的重组载体疫苗。此外，不应在研究期间及末剂给药后2个月内接种活疫苗，任何其他的灭活疫苗（例如，破伤风等）在治疗期间应根据本地指南使用。 现有或近期（首剂给药前3个月内）患有胃肠道疾病，包括胃肠道手术，可能影响研究药物的吸收，或现在或近期（首剂给药前6个月内）实行了胃肠道切除术；11.j) 研究者确定的第 1 天前 6 个月内的药物或酒精滥用（注：不允许使用医用大麻）；12.a) 没有能力遵循如章节7.7 所列的限制和禁用治疗 b) 研究第 1 天前 4 周内为治疗克罗恩病或其他免疫性疾病而使用过任何来自植物、矿物或动物的草药补充剂或中药 c) 对药物应答不足或 LOR，该类药物与 BMS-986165 靶向相同的通路， 如抗-12/23 p40 抗体（如 briakinumab）或抗-IL-23p19 抗体（如古塞库 单 抗 、 瑞 莎 珠 单 抗 、 蒂 尔 他 昔 单 抗 、 brazikumab [MEDI2070] 和 mirikizumab [LY3074828]）。但是，曾经暴露于上述药物但并未治疗失 败（即，应答不足或 LOR）的受试者可能符合入选标准。同样地，曾 经对上述药物不耐受（比如输注反应）但并未治疗失败的受试者可能符 合入选标准。；13.a) 实验室检查显示临床显著性异常，包括： ？ 血清丙氨酸转氨酶 (ALT) > 2× 正常上限(ULN) ？ 血清天冬氨酸转氨酶 (AST) > 2× ULN ？ 血清总胆红素 > 2× ULN（本研究不排除确诊为 Gilbert’s 综合征且 总胆红素 > 2× ULN 的受试者，但必须与 BMS 医学监查员/指定人 员进行商讨） ？ 碱性磷酸酶 > 2.5× ULN ？ 血清肌酐 > 2× ULN ？ 血红蛋白水平 < 9 g/dL ？ 白细胞绝对计数< 3000/mm3 ？ 绝对淋巴细胞计数 < 500/mm3 ？ 中性粒细胞计数< 1000/mm3 ？ 血小板计数 ＜ 100,000/mm3；14.b) 筛选访视时粪便肠病原体（不包括认为在一个研究地区内共生的菌群） 培养结果呈阳性；在完成标准疗程的抗菌药物治疗后 30 天、若无临床症状复发，可以重新筛选 c) 根据研究者的意见，任何其他显著的实验室异常可能使受试者参加本研 究面临不可接受的风险 d) 筛选时，乙型肝炎病毒 (HBV) 的证据或检测呈阳性，根据附录 9 e) 筛选时，丙型肝炎病毒 (HCV) 的证据或检测呈阳性。HCV 检测阳性定 义为： ？ HCV 抗体（抗-HCV）阳性，以及 ？ HCV 确证试验（比如，检出 HCV RNA，HCV 聚合酶链式反应） 结果呈阳性 f) 在筛选时抗体检测（HIV-1 和 -2 抗体）的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈 阳性。注：应指导新发现的 HIV 阳性受试者进行适当的随访 h) 器官功能障碍的证据或体格检查、生命体征、ECG、胸部影像学检查 （胸部 X 光和/或 CT）或临床实验室测定结果超出目标人群正常范围的 任何临床显著性偏离 i) 胸部影像学检查（X 光和/或胸部 CT）或 ECG 检查显示临床显著性异常；15.g) 活动性或潜伏性结核病的证据（TB），具体包括： 筛选访视前有活动性TB的病史，无论是否完成充分治疗 ？ 根据研究者的判定存在活动性TB的症状或体征 筛选期中或筛选前6个月内的任何时间中实行的胸部 X 光显示，有现存或陈旧活动性肺结核病的证据 潜伏性TB感染（LTBI），是指IFN-γ释放试验（IGRA）阳性，如筛选时实行QuantiFERON？-TB Gold、QuantiFERON？-TB Gold Plus或T-Spot？，或无临床表现时进行其他诊断试验；16.注：若符合以下条件，则该类受试者可能合格：（1）无现有活动性TB的症状或体征；且（2）受试者曾在筛选前5年内接受过充分、有文件证明的LTBI治疗，或者依照本地指南开始LTBI的预防性治疗，在经过1个月治疗后接受重新筛选。受试者必须同意完成本地推荐疗程的LTBI治疗方可继续研究。；17.筛选时IGRA试验结果不确定，且无活动性TB的症状或体征 注： IGRA试验结果不确定的受试者，必须复检以证实结果。如果第二次的结果仍不确定，则将受试者排除在研究之外。如果第二次结果为阳性，则应作为LTBI给予受试者治疗。如果第二次结果为阴性，则在不符合其他TB排除标准时受试者可能是合格的。；18.筛选访视时粪便艰难梭菌 (C. difficile) 毒性结果为阳性；完整筛选操作参见附录 20。检测结果为阳性的受试者在完成所在机构标准疗程的抗菌药物治疗后 30 天，并且后续对 C. difficile检测的结果为阴性时，方可重新筛选受试者。更多信息可联系医学监查员。；19.a) 任何显著药物过敏病史（如严重过敏反应或肝毒性）；20.a) 囚犯或人身自由被限制的受试者。根据国家或地方立法：因行政或法院命令在某一机构监禁的病史 b) 因精神性或身体（例如，传染病）疾病需要被迫接受治疗的受试者 c) 没有能力遵循研究方案；

上海交通大学附属瑞金医院

200025