【ChiCTR2100048401】XNW5004片在复发/难治的晚期肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学及初步疗效的临床研究

ChiCTR2100048401

正在进行

XNW-5004片

化药

XNW-5004片

2021-07-06

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晚期实体瘤

XNW5004片在复发/难治的晚期肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学及初步疗效的临床研究

XNW5004片在复发/难治的晚期肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学及初步疗效的临床研究

1.主要目的： 评价XNW5004片在复发/难治的晚期肿瘤患者中的安全性和耐受性，支持临床II期推荐剂量(RP2D)的选择； 2.次要目的： （1）评价XNW5004及其代谢产物XNW5004-M34在复发/难治的晚期肿瘤患者中的药代动力学(PK)特征； （2）评价XNW5004片在复发/难治的晚期肿瘤患者中的药效动力学（PD）特征； （3）评价XNW5004片治疗复发/难治的晚期肿瘤患者的初步疗效； （4）评价包括但不限于EZH2突变等潜在生物标志物与疗效的相关性。

单臂

Ⅰ期

爬坡试验，无对照组

N/A

完全自筹

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82

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2021-07-05

2023-07-05

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1.晚期/转移实体瘤： （1）年龄：≥18岁；性别不限； （2） 组织学或细胞学确诊的、标准治疗方案无效、或不耐受标准治疗、或无标准有效治疗方案的晚期/转移性实体瘤患者； （3）在剂量扩展阶段，必须有至少一个可测量的病灶以作为评估依据：对于实体瘤按照RECIST 1.1标准，至少有一处可测量病灶（详见附录4）； （4）同意提供满足检测要求的肿瘤组织样本（重新活检、石蜡块或8-10张5μm的病理白片等）；若在剂量爬坡阶段，受试者无法提供肿瘤组织样本，在符合其他入排标准情况下，经研究者评估后可以入组； （5）预期生存寿命至少12周； （6） ECOG体力评分为0-1分； （7）重要器官功能储备符合以下要求： 1）骨髓功能：在筛选期前7天内未输血、未使用G-CSF和药物纠正的情况下，中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×10^9/L，血红蛋白≥90 g/L，血小板计数≥80×10^9/L； 2）肝脏功能：在筛选前7天内未使用保肝药物纠正的情况下，血清总胆红素 ≤1.5×ULN（Gilbert’s综合征≤3 ULN），丙氨酸转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤2.5×ULN，对于肝转移患者ALT/AST≤5×ULN，肝和/或骨转移患者碱性磷酸酶≤5×ULN； 3）肾脏功能：血清肌酐≤1.5×ULN或依据Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft -Gault公式，详见附录6）； 4）左心室射血分数（LVEF）≥50%； 5）国际标准化比率（INR）或血浆凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN； （8）非手术绝育或育龄期女性患者，以及伴侣为育龄期女性的男性受试者，需要在筛选期至研究治疗期结束后6个月内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套）；非手术绝育的育龄期女性患者在研究入组前的7天内血清HCG检查必须为阴性，而且必须为非哺乳期； （9）进行研究专用流程之前出具带有签字并标注日期的书面知情同意书，并能够遵守临床访视和研究相关的程序。 2.难治或复发的淋巴瘤： （1）年龄：≥18岁； 性别不限； （2）病理学确诊的、复发或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。对于复发、难治的界定如下： 1）复发：获得缓解后，NHL又符合疾病进展条件。对于B-NHL患者，应经过两线药物治疗方案（其中一线含有CD20单抗），或不适合/不耐受（如毒副反应等情形）第二线全身治疗方案； 2）难治：经过至少两种方案、且总疗程数不少于4周期剂量标准的全身药物治疗，且未达到部分缓解； （3）至少有一个可测量的病灶以作为评估依据：结内病灶要求长径＞1.5cm；结外病灶要求长径应＞1.0 cm；对于慢性淋巴细胞白血病要求外周血克隆性淋巴细胞绝对值≥5000 细胞/mm^3；对于Waldenstrom巨球蛋白血症要求血清IgM≥2×ULN且骨髓中淋巴样浆细胞浸润； （4）同意提供满足检测要求的肿瘤组织样本（重新活检、石蜡块或8-10张3-5μm的病理白片等）或骨髓样本（存在骨髓侵犯的受试者）；若在剂量爬坡阶段，受试者无法提供肿瘤组织样本，在符合其他入排标准情况下，经研究者评估后可以入组； （5）预期生存寿命至少12周； （6）ECOG体力评分为0-1分； （7）重要器官功能储备符合以下要求： 1）造血功能：中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.0×10^9/L（有骨髓浸润的需≥0.5×10^9/L）（筛选期血常规检查前1周内未使用G-CSF，两周内未使用长效升白针）；血小板计数≥75×10^9/L（有骨髓浸润的需≥50×10^9/L）（筛选期血常规检查前1周内未输注血小板，未使用TPO受体激动剂）；血红蛋白≥90 g/L（有骨髓浸润的需≥70 g/L）（筛选期血常规检查前1周内未输注红细胞，未使用EPO）； 2）肝脏功能：血清总胆红素 ≤1.5×ULN（Gilbert’s综合征≤3 ULN），丙氨酸转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤2.5×ULN，对于肝脏浸润患者ALT/AST≤5×ULN，肝和/或骨浸润患者碱性磷酸酶≤5×ULN； 3）肾脏功能：血清肌酐≤1.5×ULN或依据Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft -Gault公式，详见附录6）； 4）左心室射血分数（LVEF）≥50%； 5）国际标准化比率（INR）或血浆凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN； （8）非手术绝育或育龄期女性患者，以及伴侣为育龄期女性的男性受试者，需要在筛选期至研究治疗期结束后6个月内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套）；非手术绝育的育龄期女性患者在研究入组前的7天内血清HCG检查必须为阴性，而且必须为非哺乳期； （9）进行研究专用流程之前出具带有签字并标注日期的书面知情同意书，并能够遵守临床访视和研究相关的程序。；

1.所有适应症通用的排除标准： （1）既往接受与试验药物类似或相关通路的药物（如EZH 1/2或EZH2抑制剂等）治疗的患者； （2）前期接受过抗肿瘤治疗而毒性仍未恢复者（根据NCI-CTCAE 5.0毒性没有恢复到≤1 级）。研究者认为不影响受试者安全性评价的其他毒性（如脱发等）除外； （3）在入组前5年内有其他恶性肿瘤史，且不符合临床治愈标准。以下情况除外：可进行局部治疗且已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌和甲状腺乳头状癌； （4）心功能受损或临床上严重心脏疾病，包括下列任何一种: 1）首次给药前急性心肌梗死或不稳定性心绞痛≤6个月； 2）充血性心力衰竭（纽约心脏协会心功能分级为III或IV级）； 3）未纠正的严重心律失常、高血压≥150/100mmHg； 4）QTc间期延长（定义为男性> 450ms，女性＞470ms）（Fredericia’s公式，详见附录7）； 5）既往有其他重大心血管疾病史(如瓣膜置换术、冠脉搭桥术等)； （5）全身活动性严重感染； （6）HIV阳性、梅毒（Anti-TB）阳性者； （7）HBsAg阳性；或HBsAg阴性，但HBcAb阳性且HBV-DNA拷贝数高于检测值正常上限；HCV抗体阳性，且HCV-RNA拷贝数高于检测值正常上限； （8）已知对研究药物或其活性成分、辅料过敏的受试者； （9）研究治疗开始前4周内进行过大手术或在本研究期间拟行大手术的患者（穿刺或淋巴结活检等手术除外）； （10）受试者无法吞咽，或处于活跃状态的胃肠道炎症、慢性腹泻、已知的憩室病或曾接受胃切除术或胃束带等影响药物吸收的病史。但曾接受质子泵抑制剂治疗的胃食管反流是允许的 （如果没有药物相互作用的可能性）； （11）首次给药前14天内，服用已知CYP3A4抑制剂/诱导剂的受试者（详见附录7）； （12）曾患有T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）或T细胞淋巴母细胞性白血病（T-ALL）的病史； （13）有任何髓系恶性肿瘤病史，包括骨髓增生异常综合症（MDS），或有与MDS或骨髓增生性肿瘤(MPN)相关检测指标异常者； （14）有精神类药物滥用或吸毒史者； （15）已知受试者患有出血倾向的疾病如冯维勒布兰德氏病或者血友病等或长期需要华法林或其他维生素K拮抗剂（如苯丙香豆素）治疗； （16）可能因为其他原因而不能完成本研究或研究者认为不应纳入者。 2.晚期/转移实体瘤： （1）有活动性中枢神经系统转移症状。但稳定的脑实质转移或稳定的硬脊膜外脊髓压迫病史患者可以入组。稳定的定义为： 1）在使用或未使用抗癫痫药物情况下，癫痫未发作状态持续＞12周; 2）不需要使用糖皮质激素； 3）连续多次MRI（扫描间隔时间至少8周）均显示在影像学呈稳定状态; （2）本试验给药前28天内参加过任何其他临床试验者，已上市药物的临床试验除外; （3）在首次给药前4周内或5个半衰期内（以时间更短的为准）使用过化疗、生物治疗、免疫治疗、根治性放疗、大手术、靶向治疗（包括小分子酪氨酸激酶抑制剂）等抗肿瘤治疗；丝裂霉素和亚硝基脲类为首次给药前6周内；氟尿嘧啶类的口服药物如替吉奥、卡培他滨，或姑息性放疗为首次给药前2周内。 3.难治或复发的成熟淋巴瘤： （1）既往患有或伴有中枢神经系统病变，包括但不限于：癫痫、瘫痪、脑卒中、严重脑损伤、老年痴呆、帕金森氏病、小脑疾病、脑器质性综合征、精神病等； （2）存在中枢神经系统或睾丸侵犯的； （3）既往接受器官移植或异体造血干细胞移植术（ALLo-HSCT）； （4）本试验给药前3个月内进行过自体造血干细胞移植术（Auto-HSCT）； （5）正在使用免疫抑制剂，包括但不限于：本试验给药前2周内使用环孢霉素、他克莫司等；给药前7天内接受高剂量的糖皮质激素（每天剂量＞10mg的强的松或者相当剂量的其它糖皮质激素）； （6）在本试验给药前4周内接受过放疗； （7）在本试验给药前4周内接受过化疗、靶向治疗和抗肿瘤中药等抗肿瘤治疗； （8）在本试验给药前4周内接受过免疫治疗； （9）在本试验给药前12周内接受过CAR-T治疗； （10）在本试验给药前4周内参加过任何其他临床试验者。；

中国医学科学院血液病医院

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