【CTR20150079】Belimumab治疗成年活动性狼疮肾患者的试验

CTR20150079

已完成

注射用贝利尤单抗

治疗用生物制品

注射用贝利尤单抗

2015-05-21

企业选择不公示

活动性狼疮性肾炎

Belimumab治疗成年活动性狼疮肾患者的试验

在活动性狼疮性肾炎受试者中评价Belimumab加标准治疗的疗效和安全性的3期随机双盲安慰剂对照试验

201203

采用2003国际肾脏病学会（ISN）/肾脏病理学会（RPS）分类标准分类的成年狼疮性肾炎（III、IV、或V型）受试者中，评价Belimumab与标准治疗联合治疗的疗效。 采用2003ISN/RPS标准分类的成年狼疮性肾炎（III、IV、或V型）受试者中，评估Belimumab与标准治疗联合治疗的安全性和耐受性。

平行分组

Ⅲ期

随机化

双盲

/

国际多中心试验

国内: 30 ； 国际: 464 ；

国内: 79  ； 国际: 448 ；

2014-12-16;2012-07-16

2019-10-31;2020-03-12

否

1.年满18岁的男性或女性；2.根据美国风湿病学会（ACR）标准临床诊断为系统性红斑狼疮（SLE）；3.根据2003ISN/RPS标准, 存在活动性、活检证实的III或IV型增生性狼疮性肾炎 [除III(C) ,IV-S（C）,和IV-G（C）型]，伴或不伴V型或单纯性V型膜性狼疮性肾炎；活检必须在基线（第0天）之前6个月之内或在筛选期间进行。无论何时，需要收集用以确定受试者入选资格的肾活检组织样本并运送至审核中心进行病理审核；但是不得在随机化之前运送组织样本，亦不用于随机。；4.根据本试验中心实验室结果，筛选访视时抗核抗体（ANA）试验结果明确为阳性（定义为ANA滴度≥1:80[根据Hep-2免疫荧光试验]）和/或抗dsDNA血清抗体试验阳性（≥30 IU/mL[根据ELISA试验]）；5.筛选时有活动性肾疾病记录，并需要启动诱导治疗：大剂量皮质类固醇（HDCS）加静脉用环磷酰胺（CYC）或吗替麦考酚酯（MMF） 或其他口服形式的麦考酚酯。诱导治疗应当在不超过基线访视（第0天）前21天内开始。在筛选时定义活动性肾疾病需要以下因素：尿蛋白：肌酐比≥ 1.0 并且活动性尿沉渣（符合以下至少一项[非经期、未发生泌尿生殖道感染]）：> 5红细胞 （RBC）/高倍视野 （hpf） 或高于实验室参考值范围；-> 5白细胞 （WBC）/hpf 或高于实验室参考值范围；-存在细胞管型（RBC 或 WBC）。无活动性尿沉渣的受试者如果符合以下至少1项标准则可以入选：-基线访视前3个月内进行过验证性活检，结果符合入选标准3；-尿蛋白≥ 3.5 g/天；6.筛选时有以上规定的活动性肾病，需要诱导治疗：大剂量皮质类固醇（HDCS）加环磷酰胺（CYC）静脉用药（IV）或吗替麦考酚酯（MMF） 或其他口服形式的麦考酚酯。 可以在筛选前开始诱导治疗，但是诱导治疗开始时间应当在第0天或之前60天内（基线）。诱导治疗开始时间定义为HDCS和MMF或CYC同时开始使用的时间。 研究建议的推荐剂量如下，可以因为耐受性问题进行调整（详情参见5.5.1小节标准治疗药物）： – MMF 1-3g/天口服给药或麦考酚钠720 - 2160 mg/天口服给药 – 皮质激素: 甲基泼尼松龙500 -1000 mg/次 ,0-3 次静脉冲击给药，随后给予口服泼尼松0.5-1.0 mg/kg/天，总日剂量最大可达60 mg/天（或等同药物） – CYC 500 mg静脉输注，每2周一次 (？ 3天)，共输注6次 之前已经接受MMF治疗SLE(包括LN)的受试者，如果是在第0天或之前60天内接受、或将接受以下诱导治疗，符合入选条件： – 开始HDCS联合MMF治疗，剂量增加到受试者诱导治疗的目标剂量（根据研究者的意见，如果之前未发生MMF诱导失败），或开始HDCS治疗，停用MMF，开始CYC治疗。；7.满足以下条件的女性受试者有资格入选：非妊娠期非哺乳期；无妊娠可能（即子宫切除、绝经[定义为1年无月经来潮]、双侧卵巢手术切除或有输卵管结扎术记录或任何其他女性永久性绝育手术）; 或有妊娠可能（即,卵巢有功能且没有可引起绝育的输卵管或子宫功能受损记录）。此类别中包括月经量减少[甚至重度减少]、围绝经期或月经初潮期女性。上述女性需筛选时血清妊娠试验阴性，并同意以下要求之一：- 从使用首剂研究药物前2周起，至末剂研究药物用药后16周完全禁欲；或开始使用研究药物之前1个月、试验期间以及末剂研究药物用药后16周持续正确使用以下合格避孕方法中的一种：植入左炔诺孕酮和依托孕烯；炔雌醇/依托孕烯阴道环；注射用孕酮；任何记录的每年失败率低于1%的宫内绝育器（IUD）；口服避孕药（复方药物或仅孕酮）；双重障壁法：涂有或带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/霜/栓的避孕套和闭塞帽（避孕膜或宫颈/子宫帽）；透皮避孕贴片；在女性受试者进入研究前，其男性性伴侣必须为无精绝育者（附文件证明），且该男性是受试者的唯一性伴侣。证明男性绝育的文件可通过研究中心人员审阅受试者的病历、体格检查和/或精液分析获取，或通过她或她的伴侣的病史访谈获取。 注意：如果某个国家的标签对诱导和/或维持标准治疗药物规定了更为严格的女性或男性避孕要求，受试者必须按照相关要求避孕。；8.有能力理解试验要求、提供书面的知情同意书（包括使用和披露研究相关健康信息的同意书），并遵守试验方案程序（包括所需要的试验访视）。；

1.研究者认为既往CYC和MMF（或其他形式的麦考酚酯）诱导治疗均失败的受试者。如果受试者2种诱导治疗中仅1种失败，若在第0天或之前60天内开始另一种诱导治疗则可以入选试验（即，MMF治疗失败的受试者若刚刚开始CYC诱导治疗，或CYC治疗失败的受试者若刚刚开始MMF治疗，则符合入选标准）。；2.在计划开始本研究的诱导治疗前3个月内，接受过CYC诱导治疗的受试者。；3.根据不良事件严重程度分级表诱导前白细胞计数为3级或4级的、接受CYC治疗的受试者；4.已知对任何计划使用的药物产品（例如CYC、MMF、硫唑嘌呤、皮质类固醇）或上述药物产品的任何成分过敏或禁忌；5.对肠道外使用造影剂、人源或鼠源蛋白质或单克隆抗体过敏反应史；6.在基线（第0天）前364天内，任何时间接受过Belimumab治疗；7.基线（第0天）前364天之内接受过以下任何治疗：氮芥；苯丁酸氮芥；长春新碱；甲基苄肼；依托泊苷；阿贝西普；任何B细胞靶向治疗（例如利妥昔单抗、其他抗CD20药物、抗CD22抗体[依帕珠单抗]、抗CD52抗体[阿仑单抗]、BLyS-受体融合蛋白[BR3]、TACI-Fc，或LY2127399[抗BAFF抗体]）；研究生物制剂（例如阿贝莫司钠、抗CD40L抗体[BG9588/IDEC-131]）。研究药物包括任何所使用的国家尚未批准销售的药物；白介素-6靶向治疗（例如：（例如，托珠单抗、sirukumab）；8.基线（第0天）前90天内接受过以下任何治疗：抗TNF治疗（例如阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗）；白介素-1受体拮抗剂（anakinra）；静脉注射免疫球蛋白（IVIG）；血浆置换；9.基线（第0天）前60天内接受过非生物制剂的研究药物；10.基线（第0天）前30天内接受过活疫苗注射；11.基线（第0天）前60天之内发生需要治疗干预的重度活动性中枢神经系统（CNS）狼疮（包括癫痫、精神病、器质性脑综合征、脑血管意外[CVA]、脑炎或中枢神经系统血管炎）；12.有主要器官（例如心、肺、肾、肝）移植或造血干细胞/骨髓移植史，或计划接受移植治疗；13.受试者于基线（第0天）前364天内接受过透析；14.筛选访视时估计肾小球滤过率<30mL/分钟/1.73m2（简化肾脏病膳食改善[MDRD]方程）；15.存在着主要研究者认为可能成为研究结果混杂因素或为受试者带来过度风险的、非SLE引起的、重大不稳定或控制不良的急性或慢性疾病（即心血管、肺、血液、消化道、肝、肾、神经、恶性或感染性疾病）的临床证据；16.计划接受手术或存在任何主要研究者认为不适合参与试验的疾病（例如心肺疾病）、实验室异常或状况（例如难以建立静脉通路）；17.5年之内恶性肿瘤病史，不包括得到充分治疗的皮肤癌（基底细胞癌或鳞状细胞癌）或宫颈原位癌；18.患需要治疗的急性或慢性感染，如下：正在接受任何慢性感染（例如结核、肺囊虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹或非典型分支杆菌）抑制性治疗；基线（第0天）前60天内入院接受感染治疗；基线（第0天）前60天之内肠道外（IV或IM）使用抗生素（抗细菌药物、抗病毒药物、抗真菌药物或抗寄生虫药物）。；19.当前存在药物或酒精滥用或依赖性，或基线（第0天）前364天之内药物或酒精滥用或依赖史；20.HIV抗体既往或筛选时检查呈阳性；21.乙型肝炎：基于HBsAg、抗-HBc以及抗HBs的结果，有乙型肝炎（HB）感染的血清学证据，具体如下：排除HBsAg为阳性的患者；HBsAg为阴性但抗-HBc抗体为阳性的患者，无论其抗-HBs抗体状况如何，均需要通过HBV DNA检测来说明其情况：如果HBV DNA阳性，患者被排除，不得参加研究；如果HBV DNA阴性，患者可以参加研究。注意：要求在研究期间对随机受试者进行额外的、持续的评估；22.丙型肝炎：丙型肝炎抗体检查为阳性，需要再通过RNA-PCR血样分析进行确认。丙型肝炎抗体为阳性而后续采样进行的丙型肝炎RNA-PCR检查为阴性的患者，可以参加。丙型肝炎抗体为阳性而后续采样进行的丙型肝炎RNA-PCR检查结果为阳性的患者，不得参加。丙型肝炎抗体为阳性的中国受试者将被排除，而无需通过丙型肝炎RNA-PCR检查进行确认；23.IgA缺乏（IgA水平<10mg/dL）；24.根据不良事件严重程度分级表（附录7），出现3级或3级以上的实验室异常（包括血清IgG水平）。以下为例外（允许存在）：尿液分析（例如蛋白尿）；血尿；脓尿；管型；狼疮性肾炎造成的低白蛋白血症；继发于华法林治疗的稳定的3级凝血酶原时间（PT）延长；狼疮性抗凝物质造成的、与肝疾病或抗凝治疗无关的稳定的3级部分凝血酶原时间（PTT）延长；狼疮性肝炎造成的、与酒精性肝疾病、控制不良的糖尿病或病毒性肝炎无关的稳定的3级γ谷氨酰氨基转移酶（GGT）升高。如果存在任何ALT和/或AST异常，必须为≤2级；稳定的3级中性粒细胞减少或稳定的3级白细胞计数[接受CYC治疗的受试者除外；根据排除标准3，此类受试者如果WBC达到3级或4级则从试验中排除]。注意，应在即将开始诱导治疗之前进行WBC计数。如果不能在即将开始诱导治疗之前获得WBC计数，可使用诱导前28天之内的WBC计数；狼疮性肾炎或SLE造成的高尿酸血症或血尿素氮（BUN）升高；25.有严重自杀风险（包括过去6个月内任何自杀行为和/或过去2个月内任何哥伦比亚-自杀严重程度评分量表[C-SSRS][附录8]中4型或5型的自杀意念，或研究者认为存在重大自杀风险的受试者）证据的受试者。；

中山大学附属第一医院 肾内科

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