【CTR20222713】在晚期或转移性实体瘤受试者中进行 PF-07265807 单独用药和联合治疗的首次人体药代动力学、安全性和耐受性研究

CTR20222713

主动终止（基于高级管理层对研究C4201002的建议而做出的战略考虑，主动终止该试验）

PF-07265807片

化药

PF-07265807片

2022-10-28

企业选择不公示

用于治疗晚期或转移性恶性实体瘤

在晚期或转移性实体瘤受试者中进行 PF-07265807 单独用药和联合治疗的首次人体药代动力学、安全性和耐受性研究

一项在选定的晚期或转移性恶性实体瘤受试者中评估 PF-07265807 的 I 期、开放性、多中心、剂量探索、药代动力学、安全性和耐受性研究

200041

1.剂量递增部分（第1-3部分） 主要目的： 在连续队列中评估递增剂量水平的 PF-07265807 单药、与 Sasanlimab 联合给药以及与 Sasanlimab + 阿昔替尼联合给药的安全性和耐受性，以估计最大耐受剂量（MTD）并选择 II 期推荐剂量/方案。 2.剂量扩展（第 4 部分，队列 1-4） 主要目的：评估 PF-07265807 单药、与 Sasanlimab 联用给药以及与 Sasanlimab + 阿昔替尼联合给药抗肿瘤活性的初步证据。

平行分组

Ⅰ期

非随机化

开放

/

国际多中心试验

国内: 52 ； 国际: 161 ；

国内: 0  ； 国际: 88 ；

2020-11-20

/

否

1.年龄 ≥18 岁（韩国≥19 岁；日本≥20 岁）的女性和/或男性受试者。；2.符合以下肿瘤类型和既往治疗要求的受试者： 第 1、2 部分及中国队列： a. 患有经组织学或细胞学确诊为不可切除或转移性宫颈癌、胃癌、食管癌、子宫内膜癌、肝癌、黑色素瘤、Merkel 细胞癌、MSI-H-dMMR 肿瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、小细胞肺癌、肾癌、或尿路上皮癌的受试者有资格参加研究。既往治疗后疾病进展且没有可用且令人满意的替代治疗方案，或受试者及其治疗医生认为标准治疗不适合或已拒绝标准治疗。 第 3 部分： a. 患有经组织学或细胞学证实的含透明细胞组分的不可切除局部晚期或转移性肾细胞癌的受试者。 b. 既往治疗后疾病进展且没有可用且令人满意的替代治疗方案。 第 4 部分队列 1： a. 患有经组织学或细胞学证实的晚期（局部晚期或转移性）非小细胞肺癌（所有类型，包括鳞状和肉瘤样），伴血浆和/或组织METex14 跳跃突变，没有已知共同发生的致癌驱动基因突变。 b. 既往治疗后疾病进展，包括以下至少一种：同时使用或不使用PD-（L）1 治疗的含铂化疗、PD-（L）1 单独治疗或 1 型MET 抑制剂。 i. 对于在开始维持治疗前有记录的缓解或疾病稳定的患者，一线化疗后给予的维持治疗将被视为同一线治疗的一部分。 ii. 如果在治疗期间或治疗结束后 12 个月内出现疾病进展，则新辅助/辅助系统性治疗被视为既往治疗。 第 4 部分队列 2： a. 在正常临床诊治期间在 CLIA 或类似认证的实验室中确定患有经组织学或细胞学证实的不可切除或转移性转移性微卫星稳定（即非MSI 高，也非dMMR）结直肠癌 b. 在正常临床诊治期间在CLIA 或类似认证的实验室中确定具有中等TMB（大于或等于6 且小于16 个突变/Mb）。 c. 既往治疗后疾病进展且没有令人满意的替代治疗选择。 d. 既往未接受过抗 PD-（L）1 治疗。 第 4 部分队列3： a. 患有经组织学或细胞学证实的不可切除或转移性胃癌或胃食管交界腺癌且组织为PD-L1 阳性（CPS ≥1）。 b. 包括氟嘧啶和铂类双药联合治疗在内的至少2 种但不超过3 种既往化疗方案，，治疗期间疾病进展或不耐受。 i. 既往治疗方案必须包括抗HER2 制剂。 ii. 如果在治疗期间或治疗结束后 6 个月内出现疾病进展，则围手术期、新辅助或辅助系统性治疗被视为既往治疗。 c. 既往未接受过抗 PD-（L）1 治疗。；3.符合以下肿瘤类型和既往治疗要求的受试者：(接上条) 第 4 部分队列4： a. 患有经组织学或细胞学证实的含透明细胞成分的不可切除或转移性肾细胞癌。 b. IMDC 评分为中危和高危。 c. 既往未针对转移性疾病进行系统性治疗。 i. 不允许对完全切除的RCC 进行既往辅助/新辅助系统性治疗，除非此类治疗不包括靶向VEGF/VEGFR 或T 细胞共刺激/检查点通路的制剂，且在末次给药后至少 6 个月复发。；4.根据 RECIST 1.1 版的定义，至少有 1 处可测量（第 1-4 部分）或不可测量病灶（第 1-3 部分）且既往未接受过放疗的受试者。；5.ECOG PS 0 或1。如果研究者提供有说服力的临床依据并且获得申办方批准，则允许基础癌症导致的ECOG 2；6.足够的骨髓功能，包括： a. ANC ≥1,250/mm3 或 ≥1.25 × 109/L； b. 血小板 ≥75,000/mm3 或 ≥75 × 109/L； c. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（如果在计划开始给药前>14 天完成，则允许输血支持）。；7.足够的肾功能，包括： a. 使用机构的方法标准计算的肌酐清除率估计值 ≥ 60 mL/min（第4 部分队列1-3 为≥50 mL/min）。在不确定的情况下，可使用24 小时尿液采集检测更准确地估计肌酐清除率。 b. 仅针对第 3 部分和第4 部分队列4（RCC）： i. 使用机构的方法标准计算的肌酐清除率估计值 ≥30 mL/min。 ii. 尿液试纸检测尿蛋白 <2+。若试纸显示≥2+，则每24 小时的24 小时UPC <2 g。；8.足够的肝功能，包括： a. 血清/血浆总胆红素≤1.5 × ULN，除非受试者有吉尔伯特综合征记录；HCC ≤2.5 × ULN； b. AST 和ALT ≤2.5 × ULN；如果发生肿瘤肝转移，则为≤5.0 × ULN；HCC ≤5.0 × ULN； c. 碱性磷酸酶 ≤ 2.5 × ULN（如果发生骨转移/肝转移，则≤ 5 × ULN）。 i. 仅针对 HCC： 1. Child-Pugh 肝硬化状态为A 或B，且最高评分为7； 2. 没有证据表明存在临床上明显的腹水或活动性脑病和/或未治疗的静脉曲张。腹水或脑病得到控制的受试者有资格参加本研究，只要他们符合Child-Pugh 评分标准即可。请注意，在腹水或脑病得到控制的情况下，计算Child-Pugh 评分时需要评分分别为2。；9.除与申办方讨论后研究者判定不构成安全性风险的 AE 外，任何既往治疗的急性影响均已消退至基线严重程度或CTCAE ≤1 级。注：预期不会缓解的稳定慢性疾病（≤2 级）（例如，神经病变、肌痛、脱发、既往治疗相关内分泌病）例外，且有这些疾病的受试者可以入组。；10.愿意并且能够遵从预定的所有访视、治疗计划、实验室检查、生活方式注意事项和其他研究程序的受试者。；11.能够提供足够的在研究开始前12 个月内获得的存档肿瘤组织或从原发性或转移性病灶中新鲜获得的肿瘤组织，用于中心实验室检查。 a. 提供的组织最好应为在末次抗癌治疗后获得的组织。 b. 足够定义为：FFPE 蜡块或至少15 个未染色的切片，含≥20% 肿瘤细胞核。 c. 如果没有在研究开始前 12 个月内获得的足够存档组织，在研究者认为能够安全进行活检的情况下，应获得新鲜活检组织。对于进行的所有新鲜活检，应尝试获得6 份核心活检样本，并提交至少3 份核心。如果可能，应从非靶病灶进行活检。 d. 没有足够的存档组织（例如，<15 个切片、<20% 肿瘤细胞核、研究开始前> 12 个月获得的可用组织）并且研究者认为不能安全地进行新鲜活检以获得足够组织的受试者，在符合所有其他合格标准且获得申办方的事先批准后，可以参加研究。在这种情况下，应提交可用的存档组织。；12.能够吞服 PF-07265807 胶囊/片剂。；13.能够签署知情同意书，包括遵循ICD 和本方案中的要求和限制。；14.对于入组生物标志物队列的受试者：研究者认为能够安全地接受治疗前和治疗期间新鲜肿瘤活检，并获得了知情同意。；15.预期寿命至少为 3 个月。；

1.已知存在症状性脑转移需要使用类固醇治疗的受试者。既往确诊脑转移的受试者，如果已完成（局部）治疗，在C1D1 前已从该局部治疗的放射治疗或手术的急性效应中恢复，已停用针对这些转移的皮质类固醇治疗至少4 周，并神经学症状稳定至少3 个月（需要MRI 确认），则有资格参加研究。；2.入组前 2 年内患有任何其他活动性恶性肿瘤的受试者，充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或原位癌除外。患有其他不干扰正在接受治疗的癌症疗效评价的惰性癌症的受试者，在获得申办方事先批准后可参加研究。；3.C1D1 前6 周内接受重大手术。；4.C1D1 前4 周内接受过放疗（姑息治疗除外）。；5.末次抗癌治疗在接受研究治疗干预前2 周（丝裂霉素C 或亚硝基脲类药物为6 周）或5 个半衰期（以较短者为准）内，除非末次即时抗癌治疗包含抗体性药物，则在接受研究干预前需要4 周或5 个半衰期（以较短者为准）的间隔。；6.既往 >25% 的骨髓接受放疗。；7.需要免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病或需要免疫抑制治疗的自身免疫性疾病病史（例如需要使用>10 mg/天泼尼松当量进行系统性治疗）。在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许使用>10 mg/天泼尼松当量的吸入或外用类固醇和肾上腺替代剂量。；8.患有活动性、未受控制的细菌、真菌或病毒感染（包括已知的HBV、HCV、HIV 或AIDS 相关疾病）的受试者（除非临床怀疑，否则不要求受试者接受这些病毒的前瞻性筛查，以鉴别感染）。可在与申办方的医学监查员讨论以下事项（但不限于）后，可视情况允许患有已知的HBV、HCV、HIV 或AIDS 相关疾病的受试者参加研究： a. 受试者的总体免疫状态，例如对于HIV 阳性受试者，包括当前和既往CD4 和T 细胞计数、AIDS 界定疾病（例如机会性感染）史（如有）和HIV 治疗状态。 b. 受试者的病毒载量（应为阴性/不可检测）。 c. 受试者不应接受属于中效或强效CYP3A 和CYP2D6 诱导剂/抑制剂的抗病毒药物，将考虑发生其他药物间相互作用的潜在可能性。 d. 关于 COVID-19/SARS-CoV2 的说明：如上文所述，本方案不纳入存在活动性感染的受试者。虽然SARS-CoV2 检测并非本方案的硬性要求，但检测应遵循当地临床实践标准。如果受试者的SARS-CoV2 感染检测结果呈阳性、已知无症状感染或疑似感染SARS-CoV2，应予以排除，但如果受试者随后的检测结果为阴性，可以根据方案要求重新筛选。 e. 接受 Sasanlimab 治疗的受试者（第2、3 部分和第4 部分队列2-4）：在C1D1 前2 周内需要口服或IV 抗生素全身性治疗的重度活动性感染。接受预防性抗生素（例如，用于预防泌尿道感染）的受试者有资格参加研究。；9.受试者满足以下任何眼科相关标准，包括： a. 活动性视网膜色素上皮/光感受器疾病（例如，色素性视网膜炎、视锥-视杆细胞营养不良、黄斑变性等）； b. 已知既往或当前患有严重眼科疾病、<8 天内有白内障手术史、严重眼部创伤、除屈光性手术以外的眼内或眼部手术（即镭射矫视、白内障）； c. 患有青光眼、有青光眼病史或遗传性视网膜或视神经疾病家族史的受试者； d. 正在服用可能会影响 OCT 药物（例如氯喹或缩瞳剂）； e. 任一只眼睛的最佳矫正视力低于20/40；仅因与视网膜无关的基础疾病（例如晶状体/白内障）导致任一只眼睛的最佳矫正视力为20/70 或以上的受试者，在经研究者判定并与申办方讨论后可以参加研究； f. 任一只眼睛的屈光不正超过 +6 D（球面）或+2.5 D（柱面）； g. 弱视受试者； h. 眼科评估（包括外眼检查、活组织显微镜检查、IOP>22 mm Hg、眼底镜检查、眼底自发荧光摄影、OCT 或视野检查）时发现任一只眼睛存在具有临床意义的异常结果。如果结果不确定，应重复进行任何检查。；10.基线 12 导联ECG 显示可能影响受试者安全或研究结果解读的临床相关异常（例如，基线QTcF 间期[使用Fridericia 法经心率校正的QT 间期，其中QTcF=QT/(RR^0.33)] > 470 msec、完全左束支传导阻滞（LBBB）、急性或急慢性不明的心肌梗塞体征、提示活动性心肌缺血的ST-T 间期变化、二度或三度AV 传导阻滞或严重的缓慢性心律失常或快速性心律失常）。如果QTcF 超过470 msec 或QRS 超过120 msec，则应再重复2 次ECG，并使用3 个QTcF 或QRS 值的平均值确定受试者的资格。在排除受试者之前，应由具有ECG 阅读经验的医生通读计算机解读的ECG。必须与申办方的医学监查员详细讨论病例，以判断资格。；11.任何长 QT 综合征或尖端扭转性室性心动过速、持续性严重心律失常（包括持续性室性快速性心律失常和心室纤颤）、持续性严重传导系统异常（例如，左前半分支阻滞）病史。如果受试者植入了心脏节律装置/起搏器且QTcF >470 msec，则认为受试者合格。必须与申办方的医学监查员详细讨论植入了心脏节律装置/起搏器的受试者，以判断资格。；12.过去 6 个月内存在以下任何一种情况：心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植、症状性充血性心力衰竭（CHF，纽约心脏协会III 或IV 级）、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、症状性肺栓塞和/或其他有临床意义的血栓栓塞性疾病发作。目前正在持续的NCI CTCAE ≥ 2 级的心律失常、任何级别的房颤（≥ 2 级无症状孤立性房颤）。；13.不能通过药物控制的高血压（例如 >150/90 mmHg），尽管经过最佳的药物治疗（第1-3 部分；第4 部分队列1-3）。 a. 第 4 部分队列4：间隔至少1 小时的2 次基线BP 读数证明不存在未受控制的高血压。基线收缩BP 读数必须≤140 mm Hg，基线舒张BP 读数必须≤90 mm Hg。允许使用抗高血压药物来控制BP。；14.已知或疑似对研究治疗的任何成分或辅料有超敏反应。；15.已知对单克隆抗体有重度超敏反应（≥3 级）。；16.正在使用任何禁用的伴随用药或不愿意/不能转换为允许的伴随用药的受试者。；17.影响吸收的活动性炎症性胃肠道疾病、未受控制的慢性腹泻（包括免疫介导结肠炎或已知的憩室病）或既往胃切除术或腹腔镜束带手术。允许正在接受H2 阻滞剂或抗酸剂治疗的胃食管反流病（假设无潜在药物相互作用）。禁用PPI，必须在研究开始（C1D1）前至少7 天和研究治疗期间停用；18.过去 6 个月内发生活动性出血性疾病，包括胃肠道出血（与癌症无关）。；19.可能增加研究参与的风险或可能使受试者不适合参加研究的其他医学或精神状况。；20.直接参与研究实施的研究中心工作人员或辉瑞员工、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员及其各自的家庭成员。；21.因为治疗相关毒性停用既往检查点抑制剂（例如PD-1/PD-L1）药物（如果允许使用这些药物的既往治疗）。；22.既往 PD-1/PD-L1 药物治疗后出现≥3 级治疗相关irAE；如果既往出现过2 级irAE，则在开始研究治疗前必须已缓解至1 级，无需使用伴随用药（例如类固醇）。；23.对于接受 Sasanlimab 的受试者：已知有需要类固醇治疗的非感染性肺炎病史或当前非感染性肺炎。；

广州省人民医院;广东省人民医院

510000;510000