【ChiCTR2400091198】一项评估靶向 B7H3 的抗体偶联药物 BGB-C354 单药以及联合抗 PD-1 单克隆抗体替雷利珠单抗治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的 1 期研究

ChiCTR2400091198

尚未开始

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2024-10-23

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• 1a期（单药治疗剂量递增和安全性扩展）： - A部分：肿瘤类型包括既往经治的小细胞肺癌、EGFR野生型非小细胞肺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、食管鳞状细胞癌、HER2-阴性乳腺癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、HER2-阴性胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肺外小细胞癌和软组织肉瘤。 - B部分：肿瘤类型包括既往经治的小细胞肺癌和EGFR野生型非小细胞肺癌。 • 1b期（剂量扩展）：

一项评估靶向 B7H3 的抗体偶联药物 BGB-C354 单药以及联合抗 PD-1 单克隆抗体替雷利珠单抗治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的 1 期研究

一项评估靶向 B7H3 的抗体偶联药物 BGB-C354 单药以及联合抗 PD-1 单克隆抗体替雷利珠单抗治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的 1 期研究

1a期主要目的： 1.评估BGB-C354 用于治疗晚期实体瘤患者的安全性和耐受性； 2.确定BGB-C354 的最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD）以及扩展期推荐剂量（RDFE） 1b期主要目的： 1.评估BGB-C354 单药以及与替雷利珠单抗联合治疗在选定的晚期实体瘤患者中的抗肿瘤活性； 2.确定BGB-C354 单药以及与替雷利珠单抗联合治疗的2 期推荐剂量（RP2D）

单臂

Ⅰ期

无

无

BeiGene Ltd.、广州百济神州生物制药有限公司

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24;4;64

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2024-10-25

2027-06-30

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1. 患者必须签署ICF并能够提供书面知情同意，表明自己理解并能够遵守ICF 和 本方案中列出的要求和限制。 2. 在签署 ICF 时年满 18 岁。 3. 患有经组织学或细胞学确认为晚期、转移性或不可切除的实体瘤，并且不适合 进行根治性治疗的患者： 1a 期（单药治疗剂量递增和安全性扩展） A 部分（单药治疗剂量递增） 患有经组织学或细胞学确认的晚期、转移性或不可切除的实体瘤且既往接受过标准全身治疗或无可用的进一步治疗、或治疗不耐受的患者。 考虑到 B7H3 表达水平和经证实的临床数据，仅入组小细胞肺癌、EGFR 野生型非小细胞肺癌、 头颈部鳞状细胞癌、 转移性去势抵抗性前列腺癌、 食管鳞状细胞癌、HER2-阴性乳腺癌、HER2-阴性胃癌、结直肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肺外小细胞癌和软组织肉瘤患者。 B 部分（单药治疗安全性扩展） 患有经组织学或细胞学确认的晚期、转移性或不可切除的小细胞肺癌或 EGFR 野生型非小细胞肺癌且既往接受过标准全身治疗或无可用的进一步治疗、或治疗不耐受的患者。 1b 期（剂量扩展） C 部分（单药治疗扩展） 患有以下肿瘤类型且既往接受过标准全身治疗的患者。 a. 小细胞肺癌 患有经组织学或细胞学确认的广泛期小细胞肺癌，既往接受过1 线至2 线针对广泛期疾病的全身治疗（包括≥ 1 种含铂治疗方案和≥ 1 种检查点抑制剂），且全身治疗中不包含托泊替康的患者。 b. EGFR 野生型非小细胞肺癌 患有经组织学或细胞学确认的不适合根治性治疗的不可切除或转移性非小细 胞肺癌，既往接受过 1 线至 2 线针对晚期或转移性疾病的全身治疗（包括≥ 1 种含铂治疗方案和≥ 1 种检查点抑制剂）的患者。 c. 头颈部鳞状细胞癌 患有经组织学或细胞学确认的不可切除或转移性头颈部鳞状细胞癌，既往接 受过 1 线至 2 线针对晚期或转移性疾病的全身治疗（包括≥ 1 种含铂治疗方 案和≥ 1 种检查点抑制剂）的患者。 d. 转移性去势抵抗性前列腺癌 患有经组织学或细胞学确认的转移性前列腺癌（腺癌），既往接受过 1 线至 3 线针对转移性疾病的全身治疗（包括化疗、激素治疗或免疫治疗）的患者。 e. 食管鳞状细胞癌 患有经组织学或细胞学确认的不可切除或转移性食管鳞状细胞癌，既往接受过≥ 1 线含铂方案治疗的患者。 D 部分（联合治疗扩展患有经组织学或细胞学确认的转移性或不可切除的头颈部鳞状细胞癌或 EGFR 野生型非小细胞肺癌，既往接受过≤ 1 线针对晚期或转移性疾病的全身治疗的患者。如果患者最近一次接受根治性辅助或新辅助化疗或放化疗至疾病复发的时间（即无疾病间隔期）≤ 6 个月，则这些治疗将被计为一个既往治疗线。 4. 患有以下肿瘤类型的患者必须符合特定标准： a. EGFR 野生型非小细胞肺癌 携带可采取治疗措施的 EGFR 突变的患者不符合入选标准。要求患有非鳞状非小细胞肺癌或具有腺癌成分的非小细胞肺癌的患者提供组织中可采取治疗措施的 EGFR 突变状态为阴性的证据携带已知可采取治疗措施的基因突变（包括 ALK、BRAF、ROS1、NTRK、METex14、RET 或 ERBB2[HER2]）的非小细胞肺癌患者在接受≥ 1 种针对晚 期或转移性疾病的已获批靶向治疗后出现疾病复发或进展，则有资格入组。 b. HER2-阴性乳腺癌和 HER2-阴性胃癌 患者应患有符合 ASCO-CAP（2018）指南定义的 HER2 阴性肿瘤。 c. 转移性去势抵抗性前列腺癌 患者应患有经组织学或细胞学确认的转移性前列腺癌（腺癌），且符合以下标准： - 经手术或药物去势，定义为血清睾酮水平< 50 ng/dL； - 接受去势治疗后出现符合以下任意一条定义的进展性 mCRPC：a）间隔 ≥ 1 周，连续≥ 2 次测得血清前列腺特异性抗原较上一次的参考值升高> 2.0 ng/mL（PCWG-3-2016 标准）；b）研究者根据 RECIST 1.1 版评估为软组织疾病进展；或 c）与最近一次骨扫描相比出现≥ 2 个新发骨病灶（PCWG-3-2016 标准）； 注：接受药物去势的患者将在研究期间继续接受GnRH治疗，以维持血清睾酮的去势水平。 5. 患者必须同意采集存档肿瘤组织或近期获得的新鲜肿瘤活检组织（含肿瘤组织的FFPE 组织块或约10 至15 张新切、未染色的FFPE 切片）。 注：强烈建议存档肿瘤组织的采集时间≤ 6 个月或者在最近一线治疗后。更多信 息参见章节 8.7。 6. 患者必须有≥ 1 个根据 RECIST 1.1 版评估的可测量病灶； 7. 患者的 ECOG 体能状态评分稳定在 0 或 1。 8. 患者必须器官功能良好，表现为研究药物首次给药前≤ 7 天的实验室检查值符合 以下标准： a. 患者在筛选期采集血样前≤ 14 天不得接受过输血或生长因子支持治疗，且： − ANC ≥ 1.5 × 10^9/L − 血小板≥ 100 × 10^9/L −血红蛋白≥ 90 g/L b. 按 Cockcroft-Gault 公式估计的肌酐清除≥ 60 mL/min。 c. 血清总胆红素≤ 1.5 × ULN（Gilbert 综合征患者的总胆红素必须< 3 × ULN 或 基线时存在肝转移）。 d. 白蛋白≥ 2.0 g/dL。 e. AST 和 ALT ≤ 2.5 × ULN，或如果基线时存在肝转移，则为< 5 × ULN。 注：本研究最多允许招募 9 例中度肝功能不全患者（定义为 ALT 或 AST 和总胆红素≤ 3 × ULN 且≥ 1.5 × ULN）。 f. INR、凝血酶原时间、部分凝血活酶时和活化部分凝血活酶时间≤ 1.5 × ULN。 9. 有生育能力的女性患者必须同意在研究期间及研究药物末次给药后≥ 7 个月采取 高效避孕措施并避免捐献卵子。在研究药物首次给药前≤ 7 天，患者的尿液或血清妊娠试验结果也必须为阴性。 注：除非永久性绝育，否则女性在月经初潮后直至绝经被视为具有生育能力，即能够生育。永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。 10. 未绝育男性患者，如果其配偶为有生育能力的女性，必须同意在研究期间及研究药物末次给药后≥ 4 个月采取高效避孕措施并避免捐献精子。 注：绝育男性定义为研究前经精液样本检查证实无精子的男性，此为男性绝育的确切证据。本研究中，已知“精子计数低”（符合“生育力低下”定义）的男性不视为不育。；

1. 既往接受过 B7H3 靶向治疗。 2. B 部分和 1b 期：既往接受过有效载荷为拓扑异构酶 I 抑制剂的 ADC 治疗（对于1b 期，除非特定队列另有说明）。 3. 患有脊髓压迫或活动性软脑膜疾病或存在控制不良且未经治疗的脑转移的患者。对于有中枢神经系统（CNS）转移治疗史且筛选时稳定的患者，只有符合以下所有条件才可以入组： a. 筛选时的脑部影像学检查显示既往脑转移治疗至筛选前这段时间未发生进展，临床稳定≥ 2 周，并且无新发脑转移证据。 b. 在 CNS 之外有可测量和/或可评价的病灶。 c. 当前无需皮质类固醇治疗 CNS 疾病；在研究药物给药前停用皮质类固醇≥ 7 天或≥ 5 个半衰期（以时间较长者为准）；允许使用稳定剂量的抗惊厥药。 d. 研究药物首次给药之前≤ 14 天未进行立体定向放疗或全脑放疗。 注：非活动性脑转移（即无神经系统症状、不需要皮质类固醇或其他干预措施治疗、无> 1.5 cm 的病灶）的患者可以入组研究干预，但需要定期进行脑病灶的影像学检查。 4. 研究药物首次给药之前接受过以下任何一种治疗的患者不得入组： a. ≤ 14 天接受过既往全身抗肿瘤治疗（包括靶向治疗和免疫治疗[如白细胞介素（IL）、干扰素、胸腺肽等]），≤ 28 天接受过免疫治疗抗体，≤ 14 天或 ≤ 5 个半衰期（以时间较短者为准）接受过化疗、ADC 或试验性治疗。 b. ≤ 4 周接受过胸部根治性放疗和姑息性放疗；≤ 2 周接受过其他部位的姑息性放疗（即，局部放疗且疗程≤ 10 天或次），包括全脑放疗。 c. ≤ 14 天或≤ 5 个 半 衰期 （ 以 时 间 较短 者 或已 知 情况为 准） 正 在接 受 强 效CYP3A4 抑制剂、 强 效 CYP3A4 诱导剂或 P-gp 抑制剂治疗，或有 延长 QT/QTc 间期风险的药物治疗。 d. ≤ 14 天接受过任何经中国国家药品监督管理（NMPA）批准用于抗肿瘤治疗（任何瘤种）的中成药。 e. ≤ 14 天或≤ 5 个半衰期（以时间较短者或已知情况为准）接受过具有免疫刺激特性（例如，槲寄生提取物）或已知可能干扰肝脏或其他主要器官功能（例如，金丝桃素）的草药。 f. ≤ 28 天接种过活疫苗。 注：季节性流感疫苗通常是灭活疫苗，接种后允许入组。鼻内疫苗是活疫苗，如在研究药物首次给药之前≤ 28 天接种，则不允许入组。 g. ≤ 28 天进行过任何大型外科手术（或≤ 14 天进行过低侵入性手术[如结肠造口术]）。 5. 既往治疗引起的毒性尚未恢复到基线水平或尚未稳定（不太可能会带来安全性风险的不良事件，比如脱发、神经病变或特定实验室检查结果异常等除外）。 发生了稳定的 2 级毒性（≥ 3 个月未恶化）且不符合其他排除标准的患者也可能有资格入组。 6. 在研究药物首次给药之前≤ 2 年患有任何恶性肿瘤，患有本研究中正在研究的特定癌症以及已经治愈的局部复发性癌症（例如已经切除的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌）除外。 7. 需要使用类固醇药物治疗的 ILD、≥ 2 级非感染性肺炎、静息血氧饱和度< 92%或基线时需要补充氧气的病史。 注：通过影像学检查怀疑为 ILD/肺部炎症以及基础肺部疾病（例如，重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病）引起临床上重度肺功能受损的患者必须在筛选期进行肺功能评估（见章节 8.3.7）。 8. 在研究药物首次给药之前≤ 14 天存在控制不良的糖尿病，或尽管进行了标准药物治疗但仍存在> 1 级的钾、钠或校正钙实验室检查结果异常。 9. 在研究药物首次给药之前≤ 14 天，患有需要进行全身（口服或静脉注射）抗细菌、抗真菌或抗病毒治疗的具有临床意义的感染（包括结核感染等），或有症状的 COVID-19 感染患者。接受预防性抗生素（例如预防尿路感染、慢性阻塞性肺疾病或预防拔牙）的患者符合入组条件。症状性 COVID-19 感染痊愈的患者可在本研究中接受重新筛选。 10. 活动性或控制不良的乙型肝炎患者。 注：如果患者符合以下条件，则有资格入组： a. 患者接种过乙型肝炎疫苗，仅乙型肝炎表面抗体（抗 HBs）阳性，无肝炎临床体征。 b. 乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性、HBV 感染> 6 个月（即慢性 HBV 感染）的患者必须符合以下条件： - HBV DNA 病毒载量< 2000 IU/mL。 - 转氨酶值正常，或如果存在肝转移，转氨酶异常结果 AST/ALT < 3 × ULN 并非归因于 HBV 感染。 - 根据临床指征由研究者决定开始或维持抗病毒治疗。 11. 活动性丙型肝炎患者。 注：筛选时 HCV 抗体检测呈阴性或筛选时 HCV 抗体检测呈阳性但随后HCV RNA 检测呈阴性的患者可以入组。 12. 已知 HIV 感染的患者。 13. 存在研究者评估为不适合接受免疫调节抗肿瘤药治疗的免疫缺陷症患者或既往接受过同种异体干细胞移植或器官移植治疗。 14. 有以下任何心血管风险因素的患者： a. 在研究药物首次给药之前≤ 28 天发生过心源性胸痛，定义为工具性日常生活活动（ADL）受限的中度疼痛。 b. 研究药物首次给药之前≤ 3 个月发生过肺栓塞。 c. 研究药物首次给药之前≤ 6 个月发生过急性心肌梗死 d. 研究药物首次给药之前≤ 6 个月发生过符合纽约心脏病协会（NYHA）III 或IV 级标准（附录 7）的心力衰竭。 e. 研究药物首次给药之前≤ 6 个月发生过≥ 2 级室性心律失常。 f. 研究药物首次给药之前≤ 6 个月发生过脑血管意外。 g. 研究药物首次给药之前≤ 28 天存在控制不良的高血压（成人患者复查收缩压≥ 140 mmHg 或舒张压≥ 90 mmHg），且无法通过标准降压药物控制。 h. 研究治疗首次给药之前≤ 28 天有任何晕厥或癫痫发作。 i. 基线时 QTcF 显著延长（例如，根据筛选时连续三次 12 导联 ECG 记录的平均值，平均 QTcF 间期延长> 470 毫秒）。 j. 存在尖端扭转型室速的其他风险因素病史（如心力衰竭、低钾血症或长 QT综合征家族史）。 15. 对研究药物的任何 mAb 或活性成分和辅料（包括但不限于聚山梨酯 80）有重度过敏反应或超敏反应史的患者。 16. 患者存在不利于研究药物给药，影响对药物毒性或不良事件解释的，或将导致研究执行的依从性降低或不足的基础疾病（包括实验室检查结果异常）或者酒精或药物滥用或依赖。 17. 妊娠期或哺乳期女性患者。 18. 同时参加另一项治疗性临床研究的患者。 注：同时参与观察性或非干预性研究的患者允许入组。此外，在其他临床研究中已结束活性药物治疗并处于随访期的患者允许入组。 19. 针对替雷利珠单抗联合治疗队列：患有可能复发的活动性自身免疫性疾病的患者。 注：不排除患以下疾病的患者，可进行进一步筛选： a. 控制良好的 1 型糖尿病。 b. 甲状腺功能减退症（如果仅用激素替代疗法即可以控制）。 c. 控制良好的乳糜泻。 d. 无需全身治疗的皮肤病（例如白癜风、银屑病、脱发）。 e. 在没有外部触发因素的情况下不会再次发生的任何其他疾病。 20. 针对替雷利珠单抗联合治疗队列：患有需要在研究药物首次给药之前≤ 14 天使用皮质类固醇（泼尼松> 10 mg/d 或同类药物等效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的任何病症。 注：目前正在使用或最近使用过以下任何皮质类固醇方案的患者可以入组： a. 肾上腺素替代性皮质类固醇（泼尼松≤ 10 mg/d 或同类药物等效剂量） b. 全身吸收量极小的局部、眼用、关节内、鼻内或吸入性皮质类固醇 c. 短期（≤ 7 天）预防性使用皮质类固醇（例如，预防造影剂过敏）或用于治疗非自身免疫病症（例如，由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）； 21. 针 对 替 雷 利 珠 单 抗 联 合 治 疗 队 列 ： 既 往 接 受 免 疫 肿 瘤 药 物 （ 抗 PD-1 或抗CTLA4 抗体或其他试验性药物）后发生≥ 3 级免疫介导性不良事件或≥ 2 级免疫 介导性心肌炎或导致永久停药的任何免疫介导性不良事件。；

吉林省肿瘤医院

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