【CTR20211008】以前接受过曲妥珠单抗（+/-帕妥珠单抗）和含紫杉烷治疗，并且HER2和PD-L1均阳性的局部晚期（LABC）或转移性乳腺癌（MBC）患者中，评价恩美曲妥珠单抗+阿替利珠单抗对比恩美曲妥珠单抗+安慰剂治疗的有效性、安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究。

CTR20211008

主动终止（国际入组速度不理想，终止试验。非安全性原因。）

阿替利珠单抗注射液

治疗用生物制品

阿替利珠单抗注射液

2021-05-10

企业选择不公示

局部晚期/转移性乳腺癌

以前接受过曲妥珠单抗（+/-帕妥珠单抗）和含紫杉烷治疗，并且HER2和PD-L1均阳性的局部晚期（LABC）或转移性乳腺癌（MBC）患者中，评价恩美曲妥珠单抗+阿替利珠单抗对比恩美曲妥珠单抗+安慰剂治疗的有效性、安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究。

一项在既往接受过曲妥珠单抗（+/-帕妥珠单抗）和含紫杉烷治疗HER2阳性和PD-L1阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者中比较恩美曲妥珠单抗与阿替利珠单抗或安慰剂联合给药有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究（KATE3）

100020

本研究旨在人表皮生长因子2（HER2）阳性和程序性死亡因子-配体1（PD-L1）阳性的局部晚期（LABC）或转移性乳腺癌（MBC）患者中评价恩美曲妥珠单抗+阿替利珠单抗对比恩美曲妥珠单抗+安慰剂治疗的有效性、安全性、药代动力学和患者自报结局特征。患者必须在既往针对LABC/MBC的曲妥珠单抗（+/-帕妥珠单抗）和含紫杉烷药物治疗期间或之后发生疾病进展，或在接受曲妥珠单抗（+/-帕妥珠单抗）和含紫杉烷类药物的新辅助和/或辅助治疗期间（或治疗完成后6个月内）发生疾病进展。

平行分组

Ⅲ期

随机化

双盲

/

国际多中心试验

国内: 56 ； 国际: 350 ；

国内: 31  ； 国际: 96 ；

2021-10-06;2021-06-07

/

否

1.患者或其法定代理人签署知情同意书；2.签署知情同意书时年龄≥ 18岁；3.患者有能力遵循研究方案；4.组织学确定的（中心实验室）不可切除HER2+/PD-L1+ LABC或MBC，且既往接受过多种治疗： – 进展必须发生在最近一次LABC/MBC治疗期间或之后，或发生于新辅助治疗和/或辅助治疗期间或新辅助治疗和/或辅助治疗完成之后6个月内 – 既往在新辅助和/或辅助治疗中，或针对不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌治疗中，接受过曲妥珠单抗（+/-帕妥珠单抗）和紫杉烷治疗 患者既往针对转移性疾病接受的治疗不得大于二线 – 既往接受过针对早期乳腺癌（EBC）使用恩美曲妥珠单抗，只有完成辅助使用恩美曲妥珠单抗治疗后超过6个月出现疾病复发时才被允许。不允许既往使用恩美曲妥珠单抗治疗转移 性疾病。 – 允许既往接受过抗HER2药物（包括但不限于拉帕替尼、奈拉替尼、tucatinib、DS-8201a、吡咯替尼）和CD137激动剂、抗程序性死亡因子-1（PD-1）或抗PD-L1治疗性抗体或通路靶向药物治疗 – 正在接受针对性预防骨骼事件的双磷酸盐治疗并且无临床显著高钙血症病史的患者，符合入选标准 – 本研究不允许激素阳性疾病患者同时接受内分泌治疗 – 如果在入组前完成，局部姑息性放疗可用于症状管理。患者必须在开始研究治疗前从任何所致急性毒性中恢复（至≤1级）。对恢复期最短持续时间无要求。；5.根据RECIST v1.1标准定义的有可测量的病灶 既往经放射治疗的病灶，仅在自放射治疗后已明确记录该部位出现疾病进展的情况下才可被视为可测量病灶；6.随机分组前的代表性肿瘤组织样本的前瞻性中心测定： – HER2阳性乳腺癌是指IHC评分为3+或通过原位杂交（ISH）发现基因扩增，即基因拷贝数与染色体17拷贝数的比值≥ 2.0。 – PD-L1阳性由使用PD-L1 (SP142)分析通过IHC显示覆盖≥ 1%的肿瘤区域的肿瘤浸润性免疫细胞（IC）上的表达进行定义；7.对于患有双侧乳腺癌的患者（同时出现或在后期发展），中心实验室HER2阳性结果最好是在转移性活检组织中测得，如果转移性活检组织不可得，中心实验室HER2阳性结果需在左、右乳房的原发性肿瘤中都测得。中心实验室PDL1阳性结果需要在至少一例活检组织中测得。；8.在入组研究前，必须提交一份福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本石蜡块（首选）或至少17张新鲜制备的未染色连续切片，最好附上相应的病理学检查报告。用于染色的未染色切片必须在当前记录的切片稳定性时间窗口期内。根据肿瘤总含量和活性含量检测，样本应具有良好质量。如果存档肿瘤组织不可用或被确定为不适合于所需的检测，则必须从筛选时进行的活检中获得肿瘤组织。如果提交组织材料有任何偏离，在获得医学监查员批准后，患者仍有资格参加研究。 如果患者的存档组织检测结果不符合合格性标准，也需要在筛选时进行肿瘤活检。 细胞学或细针抽吸样本和骨样本不能用于中心检测以确定研究资格；9.愿意在治疗开始前、研究期间和疾病进展时提供血液样本，以便对标准治疗进行随访并对生物标志物进行探索性研究；10.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1；11.预期生存时间≥6个月；12.满足下述实验室检查结果定义的足够的血液学和末梢器官功能，这些检查结果需在研究治疗开始前14天内提供： – 在第1周期第1天前7天内无粒细胞集落刺激因子支持的情况下ANC≥ 1.5 x 10 9/L（1500/μL ） – 淋巴细胞计数≥ 0.5 x 109/L（500/μL ） – 在第1周期第1天前7天内无输血的情况下血小板计数≥100 x 109/L（100,000/μL ） – 血红蛋白≥ 90 g/L（9 g/dL） 患者可通过输血满足该标准。 – AST、ALT和碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5 ×正常值范围上限（ULN），但以下情况除外： 记录的肝转移患者：AST和ALT ≤ 5 x ULN 记录的肝转移或骨转移患者：ALP ≤5 × ULN – 总胆红素≤1.5 × ULN，但以下情况除外： 已知患有Gilbert病患者：总胆红素水平≤ 3 x ULN – 肌酐≤ 1.5 × ULN或肌酐清除率≥ 30 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算） – 白蛋白≥ 25 g/L（2.5 g/dL） – 对于未接受抗凝治疗的患者：INR和aPTT ≤ 1.5 × ULN – 对于接受抗凝治疗的患者：抗凝治疗方案稳定；13.筛选时HIV检测结果呈阴性；14.对于具有生育能力的女性：同意保持禁欲（禁止异性性交）或采取避孕措施，并同意不捐献卵子，规定如下： 女性患者必须在治疗期间以及研究治疗末次给药后7个月内保持禁欲或者采用失败率<1%的避孕措施。在此期间，女性患者必须避免捐献卵子。 若女性患者处于绝经期后期、尚未达到完全绝经状态（连续无月经时间≥12个月，且除绝经之外无其他原因），且未接受过永久绝育手术（即，摘除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（如米勒管发育不全），则认为该患者有生育能力。可以调整具有生育能力的定义以符合当地指导原则或要求。 年失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素类避孕药、释放激素的宫内节育器和铜质宫内节育器。 应根据临床试验持续时间以及患者偏好和日常生活方式评估性禁欲的可靠性。下列方法不是合格的避孕方法：定期禁欲（如，日历法、排卵期测量法、症状体温法或排卵后安全期避孕方法）和体外射精。 如果当地指南或法规有要求，将在当地知情同意书中说明当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。；15.对于男性：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，规定如下： 对于其女性伴侣处于育龄期且未妊娠的非手术绝育男性，必须在治疗期间以及研究治疗末次给药后7个月内保持禁欲或采取避孕套+另一种避孕法，使避孕年失败率<1%。男性在该相同时间段内不得捐精。 如果其女性伴侣已怀孕，男性受试者必须在治疗期间以及研究治疗末次给药后7个月内保持禁欲或使用避孕套，以避免胚胎暴露。 应根据临床试验持续时间以及患者偏好和日常生活方式评估性禁欲的可靠性。下列方法不是合格的避孕方法：定期禁欲（如，日历法、排卵期测量法、症状体温法或排卵后安全期避孕方法）和体外射精。 如果当地指南或法规有要求，将在当地知情同意书中说明当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。；

1.研究入组时存在已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染），或在第1周期第1天前4周内存在任何需要静脉注射抗生素或住院治疗的重大感染发作（针对感染并发症或与完成抗生素治疗相关） 这也适用于疑似或确诊COVID-19感染的患者；2.研究治疗开始前2周内接受治疗性口服或IV抗生素治疗 接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病急性加重） 的患者有资格参加该研究。；3.在第1周期第1天前21天内曾接受过任何一种抗肿瘤药物/生物制剂或试验性治疗，激素治疗除外，允许在第1周期第1天前7天之前给予激素治疗；从治疗相关毒性中恢复，与其他合格标准相符；4.既往针对转移性疾病接受过恩美曲妥珠单抗治疗；5.有以下累积剂量的蒽环类药物用药史，具体如下： – 多柔比星> 500 mg/m2 – 多柔比星脂质体> 500 mg/m2 – 表柔比星> 720 mg/m2 – 米托蒽醌> 120 mg/m2 – 伊达比星> 90 mg/m2 如果使用了其他蒽环类药物或一种以上的蒽环类药物，累积剂量不得超过相当于500 mg/m2多柔比星的剂量。；6.症状性或活动性进展的中枢神经系统（CNS）转移 无症状的中枢神经系统病灶≤ 2cm，临床上不需要局部干预（全脑放射治疗和/ 或立体定向放射外科和/或手术治疗）的患者具有研究资格，前提条件是符合以下所有标准；应由研究者决定是否需要局部干预 CNS病灶接受过治疗的无症状患者如符合以下所有标准即具有研究资格： 根据RECIST v1.1标准定义的可测量病灶必须未处于CNS中 没有被认为需要立即进行局部治疗的脑部病灶 仅存在幕上转移和小脑转移（即，中脑、脑桥、延髓或脊髓无转移病症） 患者无颅内出血、脊髓出血病史。 患者在开始研究治疗前7天内未接受立体定向放射治疗，开始研究治疗前21天内未接受全脑放射治疗，开始研究治疗前28天内未接受神经外科切除术治疗。 允许使用稳定剂量的抗惊厥治疗 没有持续使用总日剂量>2 mg地塞米松（或同等剂量）全身性皮质类固醇来控制的脑转移症状。获得医学监查员的批准后，每日地塞米松总剂量≤2 mg（或同等剂量）长期稳定给药的受试者具有研究资格 注：在筛选扫描中发现新的无症状中枢神经系统转移的患者，如果需要对中枢神经系统转移进行放疗和/或手术，必须在筛选前接受治疗，并满足上述标准。治疗后，这些患者如果满足全部其他标准仍可入组研究，入组前不需要接受额外的脑部扫描。；7.存在软脑膜疾病病史；8.未接受手术和/或放疗根治性治疗的脊髓压迫，或既往诊断的脊髓压迫经治疗后没有临床证据显示在随机分配前疾病稳定>2周；9.无法控制的的肿瘤相关疼痛 如患者需要镇痛药治疗，则其在入组研究时使用的治疗方案必须稳定。 若有适合姑息性放疗的症状性病灶（例如，骨转移或导致神经卡压的转移），应在第1周期第1天前≥ 14天进行治疗。患者必须在开始研究治疗前从任何所致急性毒性中恢复（至≤1级）。 入组前，应酌情考虑对可能导致功能缺陷或难治性疼痛且继续生长的无症状转移病灶（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移）进行局部病灶治疗。；10.无法控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（每月一次或更频繁） 允许纳入有留置导管的患者（例如，PleurX®）。；11.无法控制的或症状性高钙血症（离子钙> 1.5 mmol/L，钙> 12 mg/dL，或校正后钙> ULN）；12.当前存在≥3级周围神经病变（根据NCI CTCAE第5.0版）；13.活动性乙型肝炎（定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果阳性）或丙型肝炎 既往乙型肝炎病毒（HBV）感染或HBV感染已治愈（定义为HBsAg检测结果呈阴性和乙肝病毒核心抗原抗体[抗-HBC]检测结果阳性且HBV DNA检测结果呈阴性）的患者具有研究资格。 对于丙肝病毒（HCV）抗体阳性的患者，仅在HCV RNA聚合酶链式反应呈阴性的情况下符合入选标准；14.当前接受针对HBV的抗病毒治疗。；15.目前存在或既往存在自身免疫性疾病或免疫缺陷，包括但不限于：重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、Wegener肉芽肿、干燥综合征、格林巴利综合征或多发性硬化症，但以下情况除外： 曾患自身免疫相关甲状腺功能减退且接受稳定剂量甲状腺激素替代治疗的患者有资格参加研究。 通过稳定胰岛素给药方案治疗后，血糖得以控制的1型糖尿病患者有资格参加研究。 对于仅有皮肤病学临床表现的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔癣或白癜风患者（例如，银屑病性关节炎患者应被排除），如果符合以下所有条件，则可参加本研究： 皮疹必须覆盖<10%的体表面积 疾病在基线时得到充分控制，且仅需要低效价的外用皮质类固醇进行治疗 在过去12个月内，基础疾病未出现需要补骨脂素加A波段紫外光辐射、甲氨蝶呤、维生素A酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效价或口服皮质类固醇治疗的急性加重 银屑病患者必须接受基线眼科检查，以排除眼部疾病表现；16.患有无法控制的的自身免疫溶血性贫血或免疫性血小板减少症；17.特发性肺纤维化、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎，或特发性肺炎病史，或筛选时胸部CT扫描显示活动性肺炎证据 放射区具有放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参加本研究；18.活动性结核病；19.心肺功能不全，定义为： – 无法控制的高血压（在给药或未给药情况下收缩压> 150 mm Hg和/或舒张压> 100 mm Hg） – 基线时通过ECHO或MUGA检测显示左心室射血分数不足（< 50%） – 根据NCI CTCAE 5.0版，具有≥3级症状性充血性心力衰竭（CHF）或者根据纽约心脏病协会标准，心功能≥II级病史 – 既往曲妥珠单抗治疗前左心室射血分数降低至< 40%或症状性CHF病史 – 随机分组前6个月内曾出现心肌梗死或不稳定型心绞痛 – 目前患有晚期恶性肿瘤并发症所致静息呼吸困难或需连续供氧治疗的其他疾病 – ECG显示透壁性心肌梗死证据 – 与LVEF、心律失常或心肌缺血有关的显著症状（≥2级） – 高风险未得到控制的心律失常（即，静息时心率≥100/分的室上性心动过速、显著心室性心律失常[室性心动过速]或高级别房室传导[AV]阻滞[2型二度房室传导阻滞[Mobitz 2]或三度房室传导阻滞]）；20.在开始研究治疗之前4周内接受过大手术（诊断除外）、发生过重大外伤或预期需在研究期间进行大手术；21.过去5年内曾患其他恶性肿瘤，但经适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、I期子宫癌或已接受潜在根治性治疗但无疾病证据且治疗医生认为复发风险较低的患者除外；22.目前存在重度、无法控制的的全身性疾病（例如，具有临床意义的心血管、肺或代谢疾病、伤口愈合障碍、溃疡、骨折）；23.既往接受过异体干细胞移植或实体器官移植；24.禁忌使用试验药物、可能影响结果解读或可能使患者置于高治疗并发症风险之下的任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现；25.在开始研究治疗之前4周内接受过减毒活疫苗治疗，或预期在阿替利珠单抗治疗期间或研究治疗末次给药后5个月内需接种此类疫苗；26.开始研究治疗前4周内接受过全身性免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素和白介素 -2[IL-2]），或在开始研究治疗前该类药物的5个药物消除半衰期内（以较长者为准）接受过该类药物治疗；27.开始研究治疗前2周内接受过全身性免疫抑制药物治疗（包括但不限于：皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗-TNF-α 药物），或预期需要在研究治疗期间使用全身性免疫抑制药物，但以下情况除外： – 在获得医学监查员证实后，接受急性低剂量全身性免疫抑制剂或一次性脉冲剂量的全身免疫抑制剂（例如，用于治疗造影剂过敏的48小时皮质类固醇给药）的患者有资格参加该研究。 – 接受盐皮质激素（如氟氢可的松）、皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）或哮喘，或接受低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的患者可参加本项研究。；28.对嵌合或人源化抗体、聚山梨酯80或20或融合蛋白中配制的任何药物的辅料存在重度过敏、速发型过敏反应或其他超敏反应史；29.已知对中国仓鼠卵巢细胞产物或阿替利珠单抗制剂所含任何组分存在超敏反应；30.对恩美曲妥珠单抗制剂的任何组分存在已知的过敏或超敏反应史；31.处于妊娠或哺乳期，或计划在研究期间或末次研究治疗后7个月内妊娠 具有生育能力的女性在开始研究治疗之前14天内进行的血清妊娠检查结果必须呈阴性。；

中山大学孙逸仙纪念医院

510235