【CTR20210074】一项在肝硬化前期非酒精性脂肪性肝炎受试者中评价MK-3655有效性和安全性的2b期随机、双盲、安慰剂对照研究

CTR20210074

已完成

MK-3655注射液

治疗用生物制品

MK-3655注射液

2021-01-21

企业选择不公示

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

一项在肝硬化前期非酒精性脂肪性肝炎受试者中评价MK-3655有效性和安全性的2b期随机、双盲、安慰剂对照研究

一项评价MK-3655有效性和安全性的2b期随机对照研究

200233

研究的主要目标之一是证明MK-3655在治疗肝硬化前期NASH患者中的有效性。主要有效性终点是治疗52周后NASH消退且无纤维化恶化。关键次要有效性终点是评估治疗24周后通过MRI-PDFF测得的LFC相对于基线的相对减少百分比均值。以及通过AE，生命体征，实验室检测等对比安慰剂，评估MK-3655的安全性和耐受性。

平行分组

Ⅱ期

随机化

双盲

/

国际多中心试验

国内: 12 ； 国际: 328 ；

国内: 8  ； 国际: 187 ；

2021-08-31;2021-05-03

2023-04-06;2023-04-13

否

1.根据在访视1/筛选前≤6个月进行的肝脏活检，具有组织学确诊的NASH。如果在访视1/筛选前≤6个月没有可接受的活检可用，则将在访视3/肝脏活检时进行肝脏活检。研究入组的组织学标准包括： NAS≥4且每个组成部分评分≥1分（脂肪变、气球样变和肝小叶炎症）， 并且 NASH CRN纤维化评分为2期或3期。；2.访视2/MRI-PDFF时评估MRI-PDFF≥8%。 注：既往在访视1/筛选前≤2个月进行的肝脏MRI-PDFF影像学检查结果，如果由同一符合研究资质的影像中心提供，且检查按照本研究的研究中心影像学检查手册要求进行，则可接受用于确定研究入选资格的LFC %。；3.在访视1/筛选时基线MELD-Na评分≤12。；4.在签署ICF时，是18-80岁（在日本和中国台湾地区为20-80岁[附录7]）的男性或女性。；5.在访视1/筛选时BMI≥25 kg/m2且≤50 kg/m2。；6.在访视1/筛选之前至少3个月体重稳定（基于自我报告），定义为体重增加或减少≤5%。 注：对于在访视1/筛选之前进行基线肝脏活检的受试者，体重必须在该肝活检日之前稳定至少3个月，直至访视1/筛选。；7.符合以下标准之一： 没有T2DM病史。 或 有T2DM病史但通过饮食或稳定剂量的AHAs得到控制，在访视1/筛选时A1C≤9.5%。 注：请参见第5.2节-排除标准和表1有关允许的AHA及其相关的稳定的定义。；8.根据访视1/筛选时3次测量的平均值，收缩压≤ 160 mmHg，舒张压≤ 90 mmHg（坐位休息至少10分钟后），或在启动或调整抗高血压药物的情况下，在访视5/随机分组（第1天）前认为血压可能低于这些限值。 注：建议研究者在访视5/随机分组前根据现行指南进行最大程度的血压控制。 - 受试者可以启动或调整血压药物，如果在访视5/随机分组时重复血压测量值符合入选标准，则入组。 - 1周后可重新安排一次随机分组，以尽量符合访视5/随机分组血压要求。如果在重新安排的访视中，受试者仍然不符合访视5/随机分组血压入选要求，则将被视为筛选失败。 - 所有受试者都必须符合访视5/随机分组时的血压入选要求。；9.愿意并且能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究流程。；10.男性受试者使用的避孕方法应符合当地关于参加临床研究的避孕方法的法规。；11.如果受试者为未怀孕或未哺乳女性，并且至少符合以下条件之一，则有资格参与本研究： 不是WOCBP 或 是WOCBP，并且： 在干预期间和研究干预末次给药后至少16周内，采取使用者依赖性低的高效避孕方法（每年失败率 < 1%），或以戒异性性交作为其首选和常规生活方式（长期和持续禁欲），如附录5所述。研究者应评估避孕方法失败（即，不遵守、最近开始）的可能性与研究治疗首次给药的关系。女性使用的避孕方法应与当地法规对参加临床研究的避孕方法的要求相符。 研究干预首次给药前24小时内进行高灵敏妊娠检测（根据当地法规要求选择尿液或血清检测），并且结果为阴性。如果尿检不能确定为阴性（例如，结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠试验的结果为阳性则必须排除受试者。研究治疗期间和之后的妊娠试验检测的其他要求见第8.3.10节。 在研究干预期间和研究干预末次给药后至少16周内不得母乳喂养。 研究者已审查了受试者的病史、月经史和最近的性行为，以降低入选未检测到早孕的女性的风险。；12.受试者（法定代表，如适用）提供了本研究记录在案的知情同意书。受试者还可能会提供对FBR的知情同意。但是，不参与FBR的受试者也可参与主体研究。；

1.肝脏活检中存在肝硬化。；2.患有1型糖尿病。；3.签署ICF前有恶性肿瘤史，除非已有5年以上无瘤期，或签署ICF前因活动性或疑似恶性肿瘤正在接受评估，经过充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌或者原位宫颈癌除外。；4.在访视1/筛选前5年内（含）有减肥手术史（Roux-en-Y胃旁路手术、袖状胃切除术、胃束带）。 注：对于在访视1/筛选之前已获得基线肝脏活检的受试者，该活检之前≤5年必须没有减肥手术史，直至访视1/筛选。；5.在签署≤ICF前3个月进行了大手术，或者在研究期间计划进行大手术。 注：在访视1/筛选前≤3个月接受过小手术且完全康复的受试者或计划进行小手术的受试者可参与研究。小手术定义为涉及局部麻醉的外科手术。；6.6.有以下病史或证据： 甲状腺功能亢进，并且目前正在接受治疗。 甲状腺功能减退，并且正在接受甲状腺激素替代治疗，在访视1/筛选前至少12周内未达到稳定剂量。 注：对于符合该排除标准的受试者，可在稳定剂量的甲状腺替代治疗至少12个月后再次进行筛选。；7.除肝脏疾病外，还存在明显的全身性或重大疾病，包括最近发生（访视1/筛选前≤6个月）的充血性心力衰竭（美国心脏协会的纽约心脏病协会（NYHA）功能分类III-IV级）、不稳定型冠心病、动脉血运重建、肺病、肾功能衰竭、卒中、短暂性脑缺血发作或器官移植。；8.对IMP中的任何活性成分或辅料的已知过敏史。；9.在访视1/筛选前≤2个月经历过任何骨创伤、骨折或骨手术。；10.在访视1/筛选时有骨质疏松症病史或需要使用排除标准#18中所列类别的骨活性药物治疗的适应症。 注：如果在完成访视1/筛选后发现需要使用排除标准#18中所列类别的骨活性药物治疗的适应症，则受试者不会被排除在研究参与之外。这包括在安慰剂导入期间通过DXA成像诊断为骨质疏松症的任何受试者（见第4.3.3节）。；11.在访视1/筛选前≤24个月，有连续超过3个月的大量饮酒史或既往史。大量饮酒被定义为女性平均每周约7份标准酒精性饮品，男性平均每周约14份标准酒精性饮品。一份标准酒精性饮品被定义为任何含有14 g纯酒精的饮料，或根据当地指南的定义。 注：对于在访视1/筛选之前进行了基线肝脏活检的受试者，在该肝脏活检日之前≤24个月必须无连续3个月以上上述大量饮酒史，直至访视1/筛选。；12.无法可靠地定量饮酒量。；13.最近有药物滥用史（定义为≤3年）或在访视1/筛选时正在使用娱乐性药物或违禁药物。；14.根据研究者的意见，患有已知的精神病或任何其他认知障碍，这将会干扰受试者与研究要求合作的能力。；15.根据临床访谈和C-SSRS上的回答，研究者认为受试者存在即将发生自我伤害或伤害他人的风险。如果受试者在过去2个月内报告自杀意念与意图、有或无计划或方法自杀（例如，C-SSRS上的自杀意念评估中对项目4或5有积极回应）或过去6个月有自杀行为，则必须将其排除在外。更多详情参见第8.3.10.1.1节。；16.PHQ-9的总评分>12（参见第8.3.10.1.2节）。 注：如果受试者在PHQ-9的问题#9中得分≥1（见附录11），但该受试者对C-SSRS的所有问题都回答“否”，则研究者必须核对其中的不一致以确定受试者的研究资格。；17.正在接受或曾接受过以下药物治疗： 在访视1/筛选前<12个月内： 噻唑烷二酮类（即吡格列酮，罗格列酮） 试验性药物： 试验性PPAR-γ激活剂（如，lanifibranor） FXR激动剂（例如，奥贝胆酸、cilofexor [GS-9674]、tropifexor [LJN452]） FGF21类似物（如，pegbelfermin [BMS-986036]、efruxifermin [AKR-001]、BIO89-100） Aldafermin（NGM 282） BFKB8488A（KLB/FGFR1c活化抗体） 注：对于在访视1/筛选前进行了基线肝脏活检的受试者，在该肝脏活检日前≤12个月直至访视1/筛选期间禁止使用这些药物。 在访视1/筛选前<6个月内： L-鸟氨酸 L-天冬氨酸 试验性药物： 甲状腺激素受体β激动剂，包括resmetirom（MGL-3196）和VK2809 DGAT2抑制剂，包括PF-06865571和ION224 ACC抑制剂，包括firsocostat（GS-0976）和PF-05221304 注：对于在访视1/筛选前进行了基线肝脏活检的受试者，在肝脏活检日期前≤6个月至访视1/筛选期间禁止使用这些药物。；18.正在使用或在访视1/筛选前24个月内已经使用下列类别的骨活性药物进行治疗。 双膦酸盐 降钙素 选择性雌激素受体调节剂（雌激素受体激动剂/拮抗剂） 甲状旁腺素（PTH）和PTH类似物 RANK配体抑制剂 抗硬化素抗体 芳香酶抑制剂 GnRH激动剂 注：如果在完成访视1/筛选后根据所确定的适应症而开始使用这些类别的药物，则受试者不会被排除在研究参与之外。这包括在安慰剂导入期间通过DXA成像诊断为骨质疏松症的任何受试者（见第4.3.3节）。；19.在访视1/筛选前≤6个月接受过NAFLD治疗或使用过相关药物： 胺碘酮 合成类固醇 化疗药（即5-氟尿嘧啶、他莫西芬、伊立替康、顺铂与天冬酰胺酶） 可卡因 决奈达隆 剂量高于激素替代或避孕所用剂量水平的雌激素 甲氨蝶呤 核苷类逆转录酶抑制剂 四环素（高剂量静脉给药） 丙戊酸 其他已知的肝脏毒性 注： 在研究治疗干预给药期间，应避免接受具有肝毒性的药物（即产品说明书中警告具有肝毒性的药物）。 对乙酰氨基酚最大允许剂量为4000 mg/天。 对于在访视1/筛选前进行了基线肝脏活检的受试者，在肝脏活检日前≤6个月直至访视1/筛选期间禁止使用这些药物。；20.正接受治疗，或可能需要≥14天连续治疗，或多个疗程药理学剂量的皮质类固醇（如5 mg泼尼松或其他同等剂量糖皮质激素）。 注：允许使用吸入式、经鼻式、经眼式与局部给药的皮质类固醇药物，以及肾上腺类固醇的生理替代给药。；21.在接受抗凝药物治疗（如华法林、肝素）。；22.处于AHA治疗阶段，或使用表1所列其他用药且未处于表1所规定的稳定剂量。药物及其他物质的稳定用药的定义，详见临床试验方案表1.；23.当前正在参加或在本研究前≤3个月内参加了使用试验性化合物或器械的干预性临床研究。可纳入参加观察性研究的受试者，入选这类受试者需要审查每例受试者的具体情况，并经申办方批准。注：关于韩国特定要求，请参见附录7。；24.出现表2所列的应排除的实验室检查值。 注：如果符合表2中列出的任何一项实验室排除标准，研究中心可以对该异常值进行一次复测。 实验室排除标准，详见临床试验方案表2.；25.进行此研究中要求的常规外周血采集的静脉通路不佳。；26.在访视1/筛选之前≤2个月内输入过血液制品和/或在访视1/筛选之前≤1个月内捐献过血液制品。 注：受试者在整个研究期间不得捐献血液制品。；27.ECG出现临床显著性异常，需进一步诊断评价或治疗（如新发临床显著性心律不齐或传导障碍）。；28.存在幽闭恐惧症，程度严重到无法承受MRI扫描检查。研究者可根据需要进行药物镇静。；29.体内有任何阻碍无法进行MRI检查的金属移植物，包括但不限于：动脉瘤夹、金属异物、血管接枝物或心脏移植物、神经刺激器、金属节育器、金属纹身、无法取出的体环、人工耳蜗或MRI检查的任何其他禁忌物品。；30.如果存在研究者认为会妨碍受试者完成研究的能力或依从性，或可能阻碍完成研究的任何其他病况。；31.参加此研究的研究中心或申办方工作人员本人或其直系亲属（如配偶、父母/法定监护人、兄弟姐妹或子女）。；

杭州师范大学附属医院

310015