【ChiCTR1800018338】人齿龈间充质干细胞治疗类风湿性关节炎临床研究

ChiCTR1800018338

尚未开始

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2018-09-12

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类风湿性关节炎

人齿龈间充质干细胞治疗类风湿性关节炎临床研究

人齿龈间充质干细胞治疗类风湿性关节炎临床研究

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类风湿关节炎（RA）是常见并且对患者健康影响最大的一种自身免疫性疾病，RA主要以滑膜侵蚀破坏为特征的慢性炎症和破坏性病变，可造成全身多处关节肿胀疼痛，晚期可致关节畸形，功能丧失。我国RA患病率为0.34%，患病人数超过500万，未经正规治疗的RA患者3年致残率可高达75%。我国在2006年进行的第二次全国残疾人抽样调查中，关节病在导致肢体残疾的21类病因中排第2位（20.1%），仅次于脑血管病（20.6%），而远高于外伤、交通事故等原因造成的残疾。而且，在女性致残者中，关节病是首要的致残疾病，占总人数的27%。在这些致残性关节病中，79.4%为RA致残。而且，RA发病年龄多为中青年，是造成中青年劳动力丧失的主要原因。患病10年后，即使接受了各种现代医学治疗，仍然有超过50%的患者发生严重的关节损伤，超过29%的患者几乎丧失劳动能力，是社会残疾的主要原因。而且，病人几乎终身接受药物治疗，价格昂贵，给国家带来严重的社会和经济负担。因此，提高RA的诊疗水平，降低RA致残率是国家亟待解决的重大健康和经济问题，也是改善500多万RA患者生命和生活质量，保护社会劳动力，促进社会和经济发展的重要途经。 对于RA等治疗的主要目标是修补特定的免疫缺陷或改变整个免疫反应，以达到在不破坏正常免疫防御的前提下阻止自身免疫反应破坏作用之目的。因此，治疗该疾病具有极大的挑战性和难度。 目前临床上对RA的治疗方法为支持和对症疗法，采取的治疗方法主要是：使用免疫抑制剂、抗炎疗法和对症治疗等。通过应用类固醇来减缓因免疫系统攻击组织所造成的炎症反应或使用免疫抑制药物，如肾上腺皮质激素等，抑制免疫系统的作用。然而，这些传统的治疗方法效果并不显著，只能减缓病情的发展速度，不仅无法根治该疾病，长期使用还会造成严重的毒副作用，包括继发性感染、继发性肿瘤等，威胁病人的生命。尽管近年来兴起的生物制剂广泛应用于临床，如针对细胞因子靶向治疗的肿瘤坏死因子α抑制剂，拮抗B细胞的抗CD20抗体，拮抗细胞因子IL-6和IL-6受体的生物制剂，有一定的作用疗效，但价格昂贵，仍有相当部分患者（50%左右）病情顽固，疾病症状得不到有效的控制，急需开发有确实疗效且毒副作用亦少的新型药物和治疗技术。随着医疗技术的蓬勃发展，开发新型药物，发展新的治疗手段治疗风湿病已具备坚实的基础，间质干细胞治疗的发展应用更为RA等的治疗开启了全新的篇章。 间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）是一群中胚层来源的多能干细胞，由Friedstein等人首先发现，具有自我更新和多向分化潜能。因其体外生长迅速，特别是它具有特殊的低免疫性（表达低水平的MHC-II）和强大的免疫调节功能而备受科学家瞩目。MSC的免疫调节功能表现在自身免疫、外周免疫耐受、移植免疫以及肿瘤免疫逃逸等。MSC可自多种组织中分离获得，包括骨髓、脂肪、脐带、脐带血、羊水和经动员的外周血等。 目前研究最广泛的是骨髓和脐带来源的MSC。虽然应用这些来源MSC治疗自身免疫性疾病已产生了一定的希望，但是有几个潜在的问题：1）产率较低，生产缓慢，体外大量扩增使用有一定的限制；2）从骨髓中获得MSC有一定的临床创伤性；3）骨髓MSC移植治疗难治性自身免疫性疾病无长期显著的疗效；4）自身免疫疾病患者的骨髓MSC失去了正常的免疫抑制功能，这样，使用自体骨髓MSC治疗自身免疫性疾病缺少可能性；5）长期使用骨髓MSC治疗疾病具有潜在的致瘤性风险；6）由于脐带和骨髓MSC多为异体，无法完全排除造血干细胞，而混杂的异体造血干细胞移植可以诱导受者发生致命的急性移植物抗宿主反应（acute GVHD）之并发症，显著增加了患者治疗的风险。一旦发生了aGVHD，病人的死亡率高达52%以上。 我们和另外一些研究者发现齿龈来源的MSC与其他来源的MSC相比，除有相似的干细胞分化和免疫调节能力外，还具有几个独特的生物学特征：1）易于分离获取，体外培养具有均一性，增殖速度快于骨髓MSC；2）不需任何生长因子，不具成瘤性，长时间培养后仍具有稳定的表型和端粒酶活性；3）自身免疫性疾病患者来源的GMSC与正常健康来源的GMSC相似，提示未来可以使用自体的GMSC治疗相关疾病。 本课题组首先报道GMSC能够治疗自身免疫性关节炎（CIA，类风湿关节炎模型），并已申请GMSC治疗自身免疫性疾病（AID）的专利。在CIA中，GMSC不仅抑制Th1和Th17细胞，也通过上调CD39+ Foxp3+ 调节T细胞间接抑制疾病的进展。使用动物人源化模型，我们分析GMSC能够抑制人的细胞始动的疾病并且GMSC的效果比BMSC更好。重要的是，我们前期已完成了符合国家标准的GLP试验，发现GMSC是相当安全的。根据2016年EULAR更新的类风湿关节炎治疗推荐意见，对初诊RA患者，如无甲氨蝶呤（MTX）禁忌症，MTX可作为首选药和锚定药。因此我们采用了MTX作为基础治疗。 本项目是基于大量前期工作基础上开展的国际领先水平的原创性研究，观察GMSC在RA患者的临床治疗研究，探索可推广的临床治疗方案，有广阔的应用前景并有极大的社会和经济效益。 本试验目的：1.评价齿龈间充质干细胞治疗类风湿关节炎的安全性和有效性。2.探讨齿龈间质细胞对类风湿关节炎的调节功能及可能机制。

随机平行对照

Ⅰ期

计算机产生随机数字

未说明

国家重点研发计划

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(1) 采用美国风湿病协会（ACR）1987年修订的RA分类标准或2010年ACR/EUALAR的 RA分类标准，且血沉或C反应蛋白大于正常值范围。 (2) 年龄18～65周岁。 (3) 在筛选期女性受试者（育龄期）的妊娠试验结果应为阴性，且同意在研究期间采用有效的避孕措施。绝经、接受了全子宫切除术、双侧输卵管结扎术和/或双侧输卵管切除术，或者患有先天性不育症的女性受试者被认为没有生育能力。 (4) 自愿签署知情同意书。 (5) 在基线访视前，受试者已服用MTX治疗至少8周。在随机化前4周内剂量稳定。 (6) 筛选时如果受试者正在服用其他DMARDs(除MTX)，在试验随机化前停用至少4周。但来氟米特在试验随机化前停用至少12周，如果不到12周，需要服用11天考来烯胺即消胆胺，每日3次，每次8克，进行清除后可以入选。 (7) 筛选时如果受试者正在接受皮质激素，则剂量(相当于泼尼松的剂量)必须稳定在≤10mg/天至少4周(随机化前)； (8) 筛选时如果受试者正在服用非甾体类抗炎镇痛药物NSAIDs，则剂量至少稳定4周(随机化前)； (9) 筛选时患者病情达到中到重度的活动性RA，定义为DAS28 >3.2。；

(1) 与类风湿关节炎疾病相关的排除标准： I 受试者合并有任何其他炎症性关节炎（如幼年型慢性关节炎、局限性肠炎（克罗恩氏病）、溃疡性结肠炎、活动性血管炎、痛风、银屑病关节炎或强直性脊椎炎）。 II 受试者患有继发性、非炎性关节炎（如骨关节炎或纤维肌痛），并且研究者认为此关节炎的症状会干扰判断研究药物的疗效评价。但继发性干燥综合征（Sj?gren）、甲状腺炎不需排除。 III 受试者有人工关节感染病史，无论该感染何时发生，且人工关节仍在体内。 IV 受试者因RA和/或肩手综合征Ⅵ级而接受＞3次的关节成形术。 V 受试者的X线分期达到Ⅳ期。 VI 受试者的关节功能分级达到Ⅵ级或Ⅴ级。 (2) 受试者不得接受下表中所详的禁用药物： 基线访视时禁用的合并用药 药物类型 排除标准 镇痛药（包括扑热息痛和对乙酰氨基酚） 在基线关节评估前24小时内使用 非甾体类抗炎镇痛药物NSAIDs/COX-2抑制剂 在基线关节评估前14天内给药方案 的任何变化 口服糖皮质激素 在基线关节评估前28天内任何剂量变化。每天最大允许剂量不超过（相当于泼尼松的剂量）10mg/天 肌内注射/静脉注射/关节腔内注射糖皮质激素 在基线关节评估前28天内使用 关节腔内注射透明质酸 在基线关节评估前28天内使用 雷公藤或其他治疗RA的中药 在基线关节评估前28天内使用 (3) 经研究者确认，受试者有当前或近期重度、进行性和或不受控制的心、肺、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统病变及病史。需要排除受试者的异常实验室指标包括但不限于： 实验室参数排除标准 参数 异常标准 白细胞计数 <3×109/L 中性粒细胞 <1.5×109/L 血红蛋白 <85g/L 血小板计数 <80×109/L 血清肌酐 ＞135μmol/L或5倍实验室参考值范围上限（以数值更低者为准） 总胆红素 ＞1.5倍实验室参考值范围上限 AST（GOT） ＞2倍实验室参考值范围上限 ALT(GPT) ＞2倍实验室参考值范围上限 碱性磷酸酶 ＞2倍实验室参考值范围上限 AST=天冬氨酸氨基转移酶；GOT=谷草转氨酶；ALT=丙氨酸氨基转移酶；GPT=谷丙转氨酶 (4) HBsAg-表面抗原阳性者不准入选，但仅抗HBc单项阳性的者加做HBV-DNA定量检测，如果HBV-DNA定量为阴性可不被视为排除。 (5) 丙肝抗体（anti-HCV）阳性的患者。 (6) 筛选期感染带状疱疹或HIV病毒感染者。 (7) 处于高感染风险的受试者。比如：腿部溃疡、留置导尿管、持续性或复发性胸部感染，长期卧床不起或久坐轮椅的受试者。 (8) 有慢性感染病史，近6个月内发生过严重或危及生命的感染（包括带状疱疹），或筛选期有任何症状或体征提示可能出现感染（例如发热、咳嗽）。 当前或近期（筛选前30天）患有严重的病毒、细菌、真菌、或寄生虫感染。 (9) 孕妇、哺乳期妇女及近6个月有生育计划的男性或女性。 (10) 过敏反应：对胃肠外给药的造影剂、人源性生物制品有过敏史。 (11) 在筛选访视前8周内接受活疫苗/减毒疫苗的受试者或已知将在试验期间会接受活疫苗/减毒疫苗的受试者。除外接种带状疱疹疫苗。 (12) 在初始筛选前28天/或研究化合物的5倍半衰期(取时间较长者)内参加过任何临床试验者。 (13) 近6个月内使用生物DMARDs制剂治疗者。 (14) 恶性肿瘤患者，但患有已经切除且没有复发或病灶转移性疾病证据的原位宫颈癌的患者和已经完全切除且至少3年没有复发的基底细胞或鳞状上皮癌的患者可以参加。 (15) 有淋巴组织增生疾病病史（包括淋巴瘤或在任何时候有表现为淋巴增生性疾病的体征与症状）的受试者。 (16) 进入研究前6个月内有长期酒精滥用、静脉药物滥用或其他非法药物滥用的病史。 (17) 筛选前6个月内接受过重大外科手术（包括关节外科手术），或者预计试验期间将需要接受重大外科手术的患者。 (18) 筛选前12周内患者经历了以下任何事件：心肌梗塞、不稳定型缺血性心脏病、中风或纽约心脏病协会Ⅳ级心力衰竭。 (19) 筛选前4周内接受过干扰素治疗（例如：干扰素-A、内含子-A、佩乐能、倍泰龙、干复津、派罗欣等），或者预计试验期间将需要接受干扰素治疗。 (20) 研究期间不允许合并使用与器官移植有关的免疫抑制剂。 (21) 研究者认为不宜参加本试验者。；

中山大学附属第三医院

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