【ChiCTR2400091821】一项评价 HZ-A-018 治疗复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤的安全性和有效性的 I/II 期研究（HZ-A-018-102)

ChiCTR2400091821

正在进行

/

/

/

2024-11-04

/

/

复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤

一项评价 HZ-A-018 治疗复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤的安全性和有效性的 I/II 期研究（HZ-A-018-102)

一项评价 HZ-A-018 治疗复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤的安全性和有效性的 I/II 期研究（HZ-A-018-102)

Ia期主要目的： • 评估 HZ-A-018 在复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤或原发玻璃 体视网膜淋巴瘤中的安全性及耐受性。 • 评估 HZ-A-018 的最大耐受剂量（MTD）及 II 期临床推荐剂量（RP2D）。 Ia期次要目的： • HZ-A-018 治疗复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤或原发玻璃体 视网膜淋巴瘤患者的有效性评估。 • 评价 HZ-A-018 的外周血和脑脊液药代动力学特征。 Ia期探索性目的： • 评价特定肿瘤标志物与疗效之间的关系。 • 评价认知功能改善情况。 Ib期主要目的： • 进一步评估 HZ-A-018 联合 HD-MTX 在复发/难治性或初治原发或继发中枢神经 系统淋巴瘤的安全性及耐受性。 Ib期次要目的： • HZ-A-018 联合 HD-MTX 治疗复发/难治性或初治原发或继发中枢神经系统淋巴 瘤患者的有效性评估。 • 评价 HZ-A-018 的外周血和脑脊液药代动力学特征。 Ib期探索性目的： • 评价特定肿瘤标志物与疗效之间的关系。 • 评价认知功能改善情况。 II期主要目的： • 进一步评估 HZ-A-018 治疗复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤或原发玻璃体视网膜淋巴瘤患者的抗肿瘤活性（ORR）。 II期次要目的 • 进一步评估 HZ-A-018 治疗复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤或 原发玻璃体视网膜淋巴瘤患者的安全性和耐受性。 • HZ-A-018 治疗复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤或原发玻璃体 视网膜淋巴瘤患者的其他有效性评估如 CR 率、DOR、DCR、PFS、OS。 • 评价 HZ-A-018 的外周血和脑脊液药代动力学特征。 II期探索性目的： • 评价特定肿瘤标志物与疗效之间的关系。 • 评价认知功能改善情况。

单臂

Ⅰ期+Ⅱ期

无

无

完全自筹

/

41;30

/

2021-01-25

2027-06-30

/

1. 年龄≥18 周岁，性别不限。 2. 患者本人或法定监护人自愿签署知情同意书。 3. KPS 评分≥60 分。 4. 经研究者判断，预期生存期超过 3 个月。 5. 经病理学确诊的 B 细胞来源的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）、原发玻 璃体视网膜淋巴瘤（PVRL），或既往原发病灶确诊为 B 细胞来源的继发性 CNS 淋巴瘤（SCNSL）。 6. 具有可测量病灶，颅脑增强 MRI 显示疾病进展的实质性病灶（>10*10 mm）； 只有脑膜病变者，需脑脊液（CSF）的细胞学检查证实淋巴瘤细胞和/或影像学 发现和 CSF 检查相符合；仅有眼部病变者，存在可评估疗效的病灶或指标（视 力异常或玻璃体混浊或 OCT 可见淋巴瘤病灶或眼内液 IL-10 数值升高或 IL-10/IL-6>1）。上述检查应在入组前 14 天内完成。 7. 单药组：复发/难治性 PCNSL 或 SCNSL 必须至少接受过一次针对 CNS 病灶的 含 HD-MTX 系统性治疗，不限制复发次数；复发/难治性 PVRL，必须至少接受 过一次含 HD-MTX 的系统性治疗或眼内治疗（玻璃体腔注射 MTX/利妥昔单 抗）。 8. HD-MTX 联用组：复发/难治性 PCNSL 或 SCNSL 必须至少接受过一次针对 CNS 的系统性治疗，不限制复发次数（如接受过 HD-MTX 系统性治疗，则需治疗后 曾经评估为有效，且经研究者评估可再次使用 HD-MTX 治疗者）；初治 PCNSL 或 SCNSL，未接受任何针对 CNS 的系统性治疗的治疗。 9. 任何与既往治疗相关的非血液学毒性应恢复至 1 级或正常（根据 NCI CTCAE 版本 5.0，脱发除外）。 10. 骨髓和器官功能符合以下标准（筛查前 14 天内未输血、未使用 G-CSF、未使用 药物纠正）： a) 骨髓功能：HZ-A-018 单药组（Ia 期和 II 期）：中性粒细胞绝对值≥0.75×10^9/L（如伴骨髓浸润者则≥0.5×10^9/L），血小板≥50×10^9/L，血红蛋白≥80 g/L；HZ-A-018 和 HD-MTX 联用组（Ib 期）：中性粒细胞绝对值≥1.5×10^9/L，血小板≥100×10^9/L，血红蛋白≥80 g/L； b) 肝功能：血清总胆红素≤1.5×ULN（≤3.0×ULN，如有肝转移）；谷草转 氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5×ULN（≤5.0×ULN，如有肝转 移）； c) 凝血功能：国际标准化比率（INR）和活化部分凝血酶时间≤1.5×ULN； d) 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN 或估计肌酐清除率≥60 mL/min（男性：Cr （ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/72×血肌酐浓度（mg/dl）；女性：Cr （ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/85×血肌酐浓度（mg/dl））。 11. 育龄期女性和有生育能力男性受试者，在研究期间以及中断治疗后的 3 个月内 与其伴侣没有生育计划，在整个研究过程中和中断治疗 3 个月内必须采取下列 措施之一有效避孕：禁欲、物理避孕（如结扎、安全套等）、激素避孕药物使 用至少在入组第一次用药前 3 个月开始使用。男性受试者从开始治疗至停止治 疗后 3 个月内禁止捐精。 12. 能够接受多次 MRI/CT 以及腰椎穿刺检查。 13. 吞咽口服胶囊无困难。 14. 依从性好，愿意遵守访视时间安排、给药计划、实验室检查以及其它试验步骤。；

1. SCNSL 患者 CNS 外病灶需要系统治疗。 2. 在首次给药前 4 周内使用化疗、放疗、免疫治疗或抗体类药物的抗肿瘤治疗（注： 亚硝基脲类为 6 周内），2 周内使用过小分子靶向药物或具有抗肿瘤适应症的中 草药治疗，10 周内使用过单克隆抗体偶联药物治疗。 3. 首次给药前 4 周内参加另一项临床试验且应用研究药物。 4. 首次服药前 4 周内接种疫苗（包括但不限于新冠、流感、肺炎、带状疱疹、乙 肝等疫苗）。 5. 每日需要使用>8mg 地塞米松或等效药物控制 CNS 病情，或用药前 14 天内持续 使用全身性肾上腺皮质激素用以控制非 CNS 疾病。 6. 同时患有其他肿瘤并需要积极治疗。 7. 既往接受过 BTK 抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼）不作为排除标准， 但正规治疗缓解后复发者除外。 8. 既往接受过 PI3K 抑制剂或 Syk 抑制剂治疗。 9. 首次给药前 4 周内有活动性出血或研究期间需接受华法林或维生素 K 拮抗剂等 抗凝治疗，或研究者认为存在出血倾向（如有出血危险的食道静脉曲张、有局 部活动性溃疡病灶）或凝血障碍。 10. 首次给药前 2 周内或研究期间需要使用中效或强效 CYP3A4/5 抑制剂或诱导剂 治疗的。 11. 有无法控制或重要的心血管疾病，包括（但不限于）： a) 首次给药前 6 个月内发生以下任何情况：充血性心力衰竭（NYHA III 或 IV 级）、心肌梗塞、不稳定型心绞痛，或者在筛选时存在需要治疗的心律失 常，左室射血分数（LVEF）< 50%； b) 原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌 病、限制型心肌病、未定型心肌病）； c) 具有临床意义的 QTc 期延长病史，II 度 II 型房室传导阻滞或 III 度房室传 导阻滞或 QTc 间期（F 法）＞470 msec（女性）或＞450msec（男性）； d) 房颤（EHRA 分级≥2b 级）； e) 难以控制的高血压，经研究者判断不适合参加本研究。 12. 未经控制的感染或需要静脉注射抗菌药治疗的感染。 13. 患有活动性乙型或丙型肝炎感染（乙肝：急性乙肝、未曾治疗的慢性乙肝病毒 感染、HBV-DNA≥各中心检测限的慢性乙肝携带者；丙肝：HCV RNA 阳性） 或患有梅毒。 备注：非活动性 HBV 表面抗原（HBsAg）携带者，活动性 HBV 感染且持久 抗 HBV 抑制（HBV DNA <各中心检测限）的受试者，以及 HCV 已治愈的受 试者可以入组。 14. 患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。 15. 首次服用试验药物前 1 周内进行过活检或 6 周内进行过外科手术（但以诊断为 目的的检查不认为是外科手术），插入血管通路装置将豁免于此排除标准之外。 16. 临床上明显的胃肠道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（如处于活跃状 态的胃肠道炎症、慢性腹泻、肠梗阻等），或全胃切除或胃束带手术。 17. 曾接受过器官移植或异体干细胞移植。 18. 适合且准备进行自体干细胞移植。 19. 对于女性受试者，目前处于妊娠或哺乳期。 20. 首次给药前 6 个月内发生脑卒中、颅内出血病史，手术后遗症的颅内出血除外。 21. 既往或目前有肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎等，经研究者判断不 适合参加研究者。 22. 存在浮肿、胸水、腹水、心包积液（适用于联合 HD-MTX 治疗组，单药治疗组由研究者评估后判断是否可以入组）。 23. 研究者认为由于其现有的肾病、神经/精神疾病、肝病或内分泌疾病而影响参与 试验的受试者，或经研究者判断，存在其他不合适参加该研究者。 24. 对甲氨蝶呤过敏（仅适用于 Ib 期 HZ-A-018 和 HD-MTX 联用组）。 25. 酗酒或药物滥用。；

首都医科大学附属北京天坛医院

/