【ChiCTR2400090216】一项在重度高甘油三酯血症成人患者中评价Plozasiran的疗效和安全性的双盲、安慰剂对照、III 期研究（SHASTA-3 研究）

ChiCTR2400090216

尚未开始

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2024-09-26

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重度高甘油三酯血症

一项在重度高甘油三酯血症成人患者中评价Plozasiran的疗效和安全性的双盲、安慰剂对照、III 期研究（SHASTA-3 研究）

一项在重度高甘油三酯血症成人患者中评价Plozasiran的疗效和安全性的双盲、安慰剂对照、III 期研究（SHASTA-3 研究）

目的： 主要：证明 Plozasiran 在降低空腹血清 TG 水平方面的疗效 次要： • 证明达到 TG 水平降低目标的受试者比例 • 评价 Plozasiran 在裁定的腹部临床事件发生率方面的疗效，包括因高甘油三酯血症引起的腹痛前往 ER 就诊或住院以及证实的胰腺炎事件 安全性： • 评价 Plozasiran 每 3 个月一次皮下给药（SC）的安全性和耐受性 • 评价裁定的重大心血管不良事件（MACE）发生率 • 评价试验用药品（IMP）的免疫原性（抗药抗体[ADA]） • 采用磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评价 Plozasiran 对肝脏脂肪含量的影响（仅限一个受试者子集） 探索性： • 证明 Plozasiran 在空腹 APOC3、残余胆固醇（极低密度脂蛋白胆固醇[VLDL-C]）、非高密度脂蛋白胆固醇（非 HDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白 B（Apo B）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和总胆固醇（TC）变化方面的疗效 • 评价 Plozasiran 对血液中心血管代谢疾病相关炎症和探索性血清生物标志物的影响

随机平行对照

Ⅲ期

研究者确定受试者符合所有合格性标准后，PI 指定的研究中心代表将通过 IRT 进行随机化，详见 IRT 用户手册。将向研究中心发送确认电子邮件，以验证输入的信息是否正确，并确认已分配随机化编号

双盲

SHASTA-3 研究

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270;135

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2024-08-08

2029-07-31

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1. 筛选时≥18 岁的男性或非妊娠（不计划妊娠）、非哺乳期女性； 2. 确诊为 SHTG，且既往记录的证据（病史）显示空腹 TG 水平≥500 mg/dL（≥5.65 mmol/L）； 3. 筛选期间，在间隔至少 7 天且不超过 17 天的两次独立连续访视时采集的平均空腹TG 水平≥500 mg/dL（≥5.65 mmol/L）； 4. 筛选时空腹 LDL-C≤130 mg/dL（≤3.37 mmol/L）； 5. 筛选时 HbA1c≤8.5%； 6. 如果受试者患有糖尿病： a. 筛选期间（S1 至 S3）必须两次 HbA1c 读数（间隔≥4 周）均≤8.5%。如果根据 HbA1c 标准认为糖尿病受试者筛选失败，研究者可以优化抗糖尿病方案，然后重新筛选受试者。 b. 筛选期（S1 访视）前 24 周内不得发生糖尿病酮症酸中毒、糖尿病失代偿/高 渗性高血糖非酮症昏迷、糖尿病并发症、复发性感染或血糖控制不佳相关住院事件。 c. 胰岛素依赖型糖尿病受试者必须接受稳定的胰岛素给药方案，自第 1 天（V1）起至少 12 周的基础胰岛素剂量变化不得超过±10 个单位； 7. 愿意遵循饮食指导并保持稳定的低脂饮食； 8. 在采集合格的 TG 水平之前，受试者必须按照当地指南接受标准降脂和降 TG 药物治疗（除非记录显示不耐受，由研究者确定）。 9. 如果受试者有临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）病史或 10 年 ASCVD 风险升高（例如，根据美国心脏协会/美国心脏病学会[AHA/ACC]风险计算器，≥40岁的受试者风险≥7.5%，或根据 Framingham 风险评分计算器，40 岁以下的受试者风险≥7.5%），则在采集合格的 TG 水平之前，受试者必须按照当地标准治疗接受适当的降脂治疗（即，包括中高强度他汀类药物，如适用）。 10. 接受以下任何药物（详见研究方案第39页）的受试者必须在 S2 实验室检查前的规定时间内和参加研究期间接受稳定的给药方案（如果研究期间临床需要，允许调整方案）； 11. 有生育能力的受试者必须同意在研究期间和研究结束或 IMP 末次给药后至少 90 天（以较迟者为准）在避孕套的基础上使用高效避孕方法。受试者在研究期间和研究结束或 IMP 末次给药后至少 90 天（以较晚者为准）不得捐献精子或卵子。详细信息见附录 3。接受激素类避孕药的有生育能力的受试者在第 1 天（V1）前必须稳定用药＞1 个月经周期。 12. 能够理解并遵守研究程序，并愿意在进行任何研究特定程序前提供书面知情同意书。；

1. 在第 1 天前 365 天内使用任何靶向血脂和/或甘油三酯的肝细胞靶向 siRNA（允许使用的英克司兰除外）。试验用药品和英克司兰给药必须间隔至少 4 周。 2. 在第 1 天前 60 天内或 5 个半衰期内（根据血浆 PK，以较长者为准）使用任何其他肝细胞 靶向 siRNA 或反义寡核苷酸分子。 3. 已知诊断为 FCS（1 型高脂蛋白血症），通过确认的纯合子、复合杂合子或双重杂合子证实 1 型致病基因（例如 LPL、GPIHBP1、APOA5、APOC2、GPD1 或LMF1）功能丧失性突变。对于疑似 FCS 且无既往诊断的受试者，必须在随机化前获得基因检测结果，以确认合格性（见附录 4）； 4. 筛选（S1）前 4 周内患有急性胰腺炎； 5. 体重指数（BMI）＞45 kg/m2； 6. 计划在从同意开始至 EOS 期间进行任何减肥手术或使体重减轻的类似手术； 7. 第 1 天（V1）前 12 周内有大手术史或计划在研究期间进行大手术； 8. 计划在研究期间进行冠状动脉介入治疗（例如支架置入术或心脏搭桥）； 9. 筛选（S1）前 16 周内有动脉血运重建史； 10. 筛选（S1）前 24 周内有急性冠脉综合征事件史； 11. 筛选（S1）前 24 周内近期发生过 ASCVD 事件（例如心肌梗死或卒中）； 12. 筛选（S1）前 90 天内近期发生过不稳定型或症状性心脏心律失常（包括任何相关的药物变更）。稳定且控制良好的房性心律失常患者可参加研究； 13. 筛选（S1）前 30 天内有起搏器或自动植入式心律转复除颤器植入史； 14. 纽约心脏病学会（NYHA）IV 级心脏衰竭或末次已知射血分数＜30%； 15. 筛选时存在未受控制的高血压（即坐位收缩压＞160 mmHg 和/或舒张压＞100 mmHg）；高血压得到控制后，受试者可进行重新筛选。 16. 已知具有临床意义的血质不调； 17. 凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）或 INR 出现具有临床意义的异常； 18. 未经治疗或治疗不充分的甲状腺功能减退症（即促甲状腺激素[TSH]＞2.0×ULN 或游离甲状腺素[T4]≤正常值下限）或甲状腺功能亢进症。注：控制良好的甲状腺疾病（允许）必须保持 TSH 稳定并接受至少 4 周的稳定治疗。 19. 当前诊断为肾病综合征； 20. 慢性肾脏疾病，定义为使用肾脏疾病饮食改良（MDRD）公式计算的估计肾小球滤过率（eGFR）＜20 mL/min/1.73 m2，或肾脏移植（不考虑筛选时的肾功能）； 21. 随机尿蛋白/随机尿肌酐比值＞3 g/天； 22. 肝脏疾病，定义为肝硬化或 Child-Pugh B 和 C 级，或筛选时 ALT 或 AST＞2.5×ULN； 23. 筛选时有胆管阻塞或高胆红素血症（即总胆红素＞2×ULN，除非有 Gilbert 病诊断记录）； 24. 第 1 天（V1）前 4 周内或研究期间计划使用中高剂量全身性皮质类固醇或合成代谢类固醇，但以下情况除外： a. 对于证实有性腺机能减退症（低睾酮）病史的受试者或根据受试者病历确认 正在接受性别转换治疗的受试者，允许在筛选（S2）前≥4 周接受稳定剂量的睾酮替代治疗。 b. 非全身性类固醇：可接受吸入/鼻用、外用（包括眼用）和局部注射（关节 内、病灶内和皮内）。 c. 全身性类固醇：可接受低剂量全身性类固醇（＜10 mg 泼尼松或每日当 量）。 25. 第 1 天（V1）前 4 周内或研究期间计划进行血浆置换； 26. 筛选（S2）实验室采集前 4 周内献血 50-499 mL 或筛选（S2）实验室采集前 8 周内献血＞499 mL； 27. 乙型肝炎病毒（HBV）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或丙型肝炎病毒（HCV）血清阳性。注：HCV 血清阳性需要确认抗体检测阳性和 HCV RNA 检测阳性。 28. 同意日期前 2 年内有需要全身性治疗的恶性肿瘤史，充分治疗的基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱肿瘤或宫颈原位癌除外。目前正在接受全身性癌症治疗或研究者认为近期癌症有复发风险。 29. 不愿意在研究期间将饮酒量限制在中等限度内，具体如下：每周不超过 14 个单位（1 个单位约相当于 80 mL 葡萄酒、200 mL 啤酒或 25 mL 40%酒精）。 30. 任何伴随的医学、神经认知或精神疾病或社会状况，或研究者认为可能难以依从方案要求或使受试者面临额外安全性风险的任何其他状况。 31. 在第 1 天（V1）前 30 天内或 5 个半衰期内（根据血浆 PK，以较长者为准）使用过试验用药品或器械，或目前正在参与一项干预性试验性研究。既往暴露于Plozasiran（ARO-APOC3）或 Zodasiran（ARO-ANG3）的受试者将需要从末次给药开始至少 1 年的洗脱期。 32. 妊娠或哺乳期受试者或计划在研究完成或 IMP 末次给药后 90 天内妊娠的受试者； 33. 第 1 天（V1）前未痊愈的需要全身抗病毒或抗菌治疗的活动性感染，或第 1 天（V1）前未痊愈的、经或未经治疗的活动性 2019 冠状病毒疾病（COVID-19）感染。接种 COVID-19 疫苗的受试者必须在第 1 天（V1）前等待 4 周 注：用于排除标准的所有实验室检查可重复一次，重复值可用于确定合格性。仅在极少数情况下且仅在事先获得申办方批准的情况下才允许进行当地实验室检查。；

北京大学第一医院

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