ASCO中国之声 | 史艳侠教授：曙光已现，未来可期，优替德隆破解晚期前列腺癌治疗困局

PSA 微管中山大学肿瘤防治中心

华昊中天

06/14

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前言

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月31日-6月4日在美国芝加哥召开。中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授团队在此次年会上公布了他们在前列腺癌领域的最新研究成果，该研究是关于我国自主研发的新一代微管抑制剂优替德隆在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的II期临床研究。本次公布的中期结果显示，优替德隆单药在标准治疗失败后mCRPC患者中表现出良好的效果，主要终点前列腺特异性抗原（PSA）缓解率达16％，中位影像学无进展生存期（rPFS）达到4.9个月，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到10%和50%，且安全性良好¹，提示其在晚期前列腺癌中的治疗前景。值此之际，医脉通特邀该研究的主要研究者史艳侠教授和陈美婷医生，为我们详细解读该研究的背景与核心数据，并结合具体临床研究病例分析优替德隆在晚期前列腺癌中的应用前景。

优替德隆有望丰富mCRPC治疗选择

研究背景

mCRPC是前列腺癌的终末期阶段，恶性程度高，整体预后较差，5年总生存率不到30%²。目前mCRPC的标准治疗方案包括多西他赛化疗和新型内分泌治疗，但是由于mCRPC患者存在基因突变扩增、药物耐药等问题，故标准治疗后患者仍不可避免地会出现疾病进展，而经≥2线标准治疗失败后，继续换用标准方案治疗的mCRPC患者中位rPFS仅3.4个月，PSA缓解率仅7.1%，ORR仅3%³。因此，探索用于标准治疗进展后mCRPC的新型药物，是目前临床亟待解决的问题。

优替德隆是新一代埃坡霉素类微管抑制剂，其主要的作用机制与紫杉醇类药物相似，但结合位点不同且非P糖蛋白底物，避免了从肿瘤细胞内被泵出而导致浓度降低，因此，优替德隆对于因药物泵出导致的紫杉醇耐药机制，可不受影响，对紫杉醇耐药后的患者仍有效⁴。既往研究已证明，优替德隆对乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌等实体瘤具有广谱的抑瘤效果^5,6，且基于优替德隆在乳腺癌领域取得的积极成果，2021年3月其获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于复发转移性晚期乳腺癌的治疗。鉴于前期的优秀数据，为进一步探索优替德隆在mCRPC中的应用潜力，研究者进行了本项研究，旨在评估优替德隆在标准治疗失败后mCRPC中的疗效和安全性。

研究设计

本研究为一项正在进行的、前瞻性、单中心II期临床研究，纳入经多西他赛和阿比特龙、和/或恩扎卢胺、和/或阿帕他胺治疗后进展的mCRPC患者，接受单药优替德隆注射液150mg/m²持续静脉泵注5天，每21天为1个周期，直到病情进展或出现不可耐受的毒性或死亡。

主要终点是PSA缓解率（PSA较基线下降≥50%）。次要终点包括ORR、DCR、rPFS、总生存期（OS）和安全性。

研究结果

本研究于2022年3月23日至2024年1月31日在中山大学肿瘤防治中心入组25例mCRPC患者，中位年龄67岁。患者平均接受了4.2线抗肿瘤治疗：100%的患者接受了多西他赛治疗，96%的患者接受阿比特龙治疗，80%的患者接受了恩扎卢胺和/或阿帕他胺。28%的患者伴内脏转移，88%的患者伴骨转移。

截止到统计日期，PSA缓解率为16%，中位rPFS和OS分别为4.9个月和7.1个月。其中1例患者在治疗期间表现出持久反应，rPFS长达19.2个月。在10例可测量病灶的患者中，观察到1例部分缓解（PR）和4例疾病稳定（SD），总体ORR和DCR分别为10%和50%。

安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括周围感觉神经病变(76%)、消化不良(72%)、乏力（64%）等，均在可控范围内。3/4级TRAEs包括贫血（16%）和腹泻（4%）。无治疗相关死亡事件发生。

讨论

对于既往内分泌治疗和多西他赛化疗失败的患者，目前并无标准的治疗方案推荐。免疫单药的尝试并不成功，KEYNOTE-199研究中，无论PD-L1表达如何，帕博丽珠单抗单药治疗ORR小于5%，PSA缓解率小于8%⁷。优替德隆的这项试验PSA缓解率为16%，ORR率为10%。试验仍在进行中，目前数据结果已提示，在多西他赛等药物治疗进展后的mCRPC患者中，优替德隆展现了良好的疗效和耐受性，具有潜在的临床应用价值，有望丰富mCRPC的治疗选择。

优替德隆治疗标准疗法进展后mCRPC实战分享

病例信息

患者，男，61岁。2016年11月，行前列腺癌根治术，术后病理为前列腺导管腺癌，Gleason评分4+4=8分，肿瘤累及输精管及周边脂肪组织，术后予比卡鲁胺、戈舍瑞林辅助治疗。

术后9个多月，患者复查发现复发，且膀胱及右侧睾丸转移，故2017年12月行经尿道膀胱肿瘤切除术+尿道狭窄扩张术+双侧睾丸切除术，术后服用磷酸雌莫司汀。然而，术后15个月，疾病又出现进展，又予以雄激素剥夺治疗（ADT）+阿比特龙+泼尼松治疗，治疗后患者PSA下降、肝包膜下肿物较前缩小，但在维持1年左右后，复查肿瘤再次进展且去势抵抗。在mCRPC阶段，给予一线多西他赛化疗，8个月后疾病出现进展，更换恩扎卢胺二线治疗，4个月后疾病再次进展，故又转为多西他赛三线治疗，9个月后复查PSA明显升高，影像学显示进展。

此时患者治疗选择十分有限，为进一步治疗，患者签署知情同意书，入组“优替德隆注射液治疗标准治疗失败mCRPC的Ⅱ期临床研究”。2022年5月25日至今予优替德隆方案化疗30程，21天为一程。C2、C4、C8程后疗效评价SD（缩小），C10程后疗效评价PR，C12至C29程后疗效评价PR-confirmed（图1）。此外，经优替德隆治疗后，PSA显著下降并维持稳定（图2）。目前PFS已达23个月，疾病尚未进展。

图1 肝周结节和肺转移瘤的影像学变化

图2 治疗过程中PSA变化

治疗回顾

图3 患者治疗回顾

【专家点评】

近年来，针对改善mCRPC患者生存的研究探索日益增多，包括sipuleucel-T、卡巴他赛在内的治疗方法取得了一定突破^8,9，但是这些疗法尚未在中国获批上市，故我国mCRPC患者仍面临治疗选择匮乏的困境。优替德隆作为新一代埃坡霉素类微管抑制剂，具有抗肿瘤活性强、抗肿瘤谱广的特点¹⁰，其独特的作用机制还能有效避免与紫杉醇类传统微管抑制剂的交叉耐药，但现阶段在前列腺癌领域尚未进行大规模探索和实践。

鉴于mCRPC未满足的临床需求和优替德隆为肿瘤患者带来的全新获益，我们团队设计了“优替德隆注射液治疗标准治疗失败后mCRPC的Ⅱ期临床研究”，旨在评估优替德隆在标准治疗失败后mCRPC中的疗效和安全性，以探索更多新型方案的可能性。本次大会公布的中期数据表明，在多西他赛等药物治疗进展后，优替德隆治疗mCRPC的总体PSA缓解率达16％，ORR和DCR能分别达到10%和50%，且耐受性良好，不良反应可控。本病例也来自这项II期临床研究，患者在mCRPC阶段前期经过三次以多西他赛为代表的标准治疗后仍出现疾病进展，后入组该研究，予优替德隆方案化疗30程，21天为一程，治疗后PSA显著下降且维持稳定，最佳疗效评价为PR，PFS已达23个月，且疾病尚未发生进展，患者仍在继续接受优替德隆治疗。

结合本项研究的中期结果和该病例诊疗过程，我们可以看出优替德隆在标准治疗失败后mCRPC中的巨大潜力，它为mCRPC患者带来了新的曙光。期待未来更多优替德隆相关进展出炉，以丰富mCRPC治疗选择，改变mCRPC治疗格局，造福更多晚期前列腺癌患者。

病例提供专家简介

陈美婷医生

中山大学肿瘤防治中心内科主治医师
北京协和医学院八年制医学博士
多原发和不明原发肿瘤专业委员会委员
广州抗癌协会肿瘤整合医学专业委员会委员
专业方向：乳腺癌、泌尿生殖系统肿瘤患者的诊疗常规与并发症管理，参与多项国自然科学基金，具有丰富的乳腺癌、泌尿生殖系统肿瘤的临床经验，作为第一作者发表多篇学术论文。

点评专家简介

史艳侠教授

中山大学肿瘤防治中心内科副主任/主任医师/博士生导师
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
中国抗癌协会青年常务理事
中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委，青委会常务副主委
中国老年保健协会乳腺癌专委会主委
中国临床肿瘤肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会委员
广东省医学会肿瘤内科学分会主委
广东省抗癌协会CMUP专委会主委
广东省临床医学会肿瘤遗传分会主委
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员
广东省杰出青年医学人才，中山大学肿瘤防治中心临床科学家等荣誉称号，美中抗癌协会医学奖，主持国家重点研发计划，国家自然科学基金，广东省重点国际合作项目等国家级省部级基金；以第一或通讯作者Advance Science, PNAS, caner research, Clincal caner research 等杂志发表论文。