2024 CSCO | 吴炅教授：从晚期到早期，生存到治愈，HER2阳性晚期乳腺癌ADC药物的创新之路

导语

在HER2阳性乳腺癌治疗领域中，ADC药物正从晚期治疗的突破迈向早期干预的新篇章。

自百年前魔法子弹理念提出，ADC药物不断优化迭代，在抗肿瘤治疗领域取得众多突破。以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代ADC药物的问世，不断刷新HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存预后，并将获益人群从HER2阳性拓展至HER2低表达—包括激素受体阳性和三阴性乳腺癌，从晚期到早期，为更多乳腺癌患者带来生存希望。第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会于9月25日-29日在厦门召开，国内专家学者共论肿瘤学前沿进展。值此之际，ADC Academy Online特邀复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授就HER2阳性乳腺癌中ADC药物的探索之旅发表观点，深入探讨ADC药物从晚期到早期的发展历程，现将重要内容梳理如下，以飨读者。

请您谈谈当前ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的应用以及对临床治疗的影响有哪些？

吴炅教授

复旦大学附属肿瘤医院

HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的15-20%^[1]。随着临床对HER2的认知逐渐深入，HER2阳性乳腺癌的治疗取得了较大的突破，但仍旧有一部分患者会出现复发与转移。随着ADC药物的问世，逐步改善乳腺癌患者的生存预后。EMILIA研究显示T-DM1治疗组相较于拉帕替尼联合卡培他滨组有较好的无进展生存期（PFS）（9.6个月 vs 6.4个月）和总生存期（OS）（29.9个月 vs 25.9个月）获益^[2]，一度奠定T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的标准二线治疗地位。

随着HER2靶向的新型ADC药物T-DXd出现，为HER2阳性晚期乳腺癌治疗带来重大突破。DESTINY-Breast03（DB03）研究最新的数据显示，接受T-DXd治疗的患者具有显著的生存获益，其经BICR评估的中位PFS达到28.8个月（vs6.8个月）；即使在T-DM1组有1/3的患者后续交叉使用T-DXd的情况下，T-DXd组的中位OS高达52.6个月，远优于对照组的42.7个月；完全缓解（CR）率达21.1%^[3]。基于DB03研究，一系列国内外权威指南皆进行了相应的更新和改写，T-DXd被确立为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选方案^[4]。T-DXd革新晚期治疗格局，引领了全球临床实践标准新方向。

图1. DB03研究更新中位PFS和中位OS结果

新型ADC药物T-DXd为HER2阳性脑转移患者也带来了新的治疗途径。2023年ESMO大会公布DESTINY-Breast01/02/03研究的基线脑转移人群汇总分析结果显示，与对照组相比，T-DXd组的CNS-PFS的显著延长（经治/稳定性脑转移：12.3个月 vs 8.7个月；未经治/活动性脑转移：18.5个月 vs 4.0个月）^[5]。

DESTINY-Breast12研究结果在2024年ESMO大会上公布，并且同步发表于Nature Medicine^[6,7]。研究结果显示，脑转移队列mPFS达到了17.3个月，12个月PFS率为61.6%，12个月CNS PFS率与之相当，达到58.9%，意味着T-DXd全身和颅内疗效非常接近。基于上述研究，T-DXd展现出良好的颅内疗效，或可作为HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的首选药物。2024年CBCS指南中，T-DXd作为HER2阳性乳腺癌（无论是否有脑转移）二线治疗的唯一“推荐”用药^[8]。

图2. 2024年CBCS指南中HER2阳性晚期乳腺癌的治疗方案

T-DXd已成为抗HER2治疗晚期二线标准，能否请您谈谈ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌治疗的进一步突破可能在哪里？

吴炅教授

复旦大学附属肿瘤医院

除上述研究之外，T-DXd正逐步向一线治疗领域推进，致力于重塑晚期治疗的整体格局，并实现最佳疗效的突破。DESTINY-Breast09（DB09）研究是首个对比THP一线标准治疗的国际多中心、III期试验，旨在评估T-DXd联用或不联用帕妥珠单抗与THP相比一线治疗HER2阳性转移性乳腺的安全性和疗效。研究的主要终点是BICR评估的PFS。

基于DESTINY-Breast07（DB07）研究的初步数据，T-DXd单独或联合帕妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌患者中展现出了治疗潜力，进一步支持了其在一线治疗中的应用前景。若DB09研究能够取得积极成果，将有望确立T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌的新一线治疗标准，从而彻底改变现有的治疗格局。

图3.DB07研究设计

与此同时，在新型药物研发持续推进的背景下，研究者亦聚焦于治疗策略的优化与革新，其中，大分子ADC与小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的联合应用成为当前研究的热点议题。HER2CLIMB-04研究正积极探索图卡替尼与T-DXd的联合治疗方案；此外，鉴于PHILA研究中吡咯替尼联合大分子单抗所展现出的卓越疗效，中位PFS延长至24.3个月^[9]，为进一步验证T-DXd与吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌中的潜在协同作用，TROPHY研究应运而生。该研究旨在深入探索T-DXd联合吡咯替尼作为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗手段的疗效与安全性，其最终研究成果的公布备受期待^[10]。

ADC药物在HER2晚期乳腺癌中有着巨大突破，那么能否请您谈谈HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗现状和ADC药物在新辅助的应用潜力？

吴炅教授

复旦大学附属肿瘤医院

在乳腺癌的综合治疗策略中，新辅助治疗占据了举足轻重的地位。其核心目标在于通过降期手术、保留乳房及避免腋窝清扫，以及评估肿瘤对药物的反应，为后续治疗提供科学依据。当前，新辅助治疗的主导方案聚焦于曲帕双靶疗法，该方案的有效性在NeoSphere研究中得到了初步验证。研究揭示，相较于单靶联合化疗，四周期的曲帕双靶联合化疗能够显著提升患者的病理完全缓解率（tpCR），增幅近一倍（45.8% vs 29%）。此外，长期随访数据（五年）进一步证实，该联合疗法在延长PFS及无病生存期（DFS）方面展现出显著优势^[11]。尽管如此，仍需不断探索，以进一步优化治疗方案，力求为更多患者带来福祉。

新型ADC药物在晚期乳腺癌治疗中的卓越表现与良好耐受性，激发了研究者们将其引入早期乳腺癌新辅助及辅助治疗的浓厚兴趣。KRISTINE研究即是对此的一次尝试，该研究评估了T-DM1在新辅助治疗中的应用效果，然而结果显示，与曲帕双靶联合卡铂及多西他赛的方案相比，T-DM1联合帕妥珠单抗并未能在提升pCR率上展现出显著优势（T-DM1+P vs TCH+P: 44.4% vs 55.7%）^[12,13]。

当前，DESTINY-Breast11研究正在紧锣密鼓地进行中，该研究是首个评估T-DXd在HER2阳性早期高危乳腺癌患者新辅助治疗中应用的临床试验。研究旨在探索T-DXd替代含蒽环化疗序贯THP方案以及T-DXd单药新辅助治疗的有效性。若该研究取得积极成果，或将为临床带来更为高效、低毒的新型去蒽环或免化疗HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案，从而进一步推动该领域的发展。

HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的未满足需求，能否请您讲讲ADC药物在辅助治疗中的作用和发展？

吴炅教授

复旦大学附属肿瘤医院

早期乳腺癌的治疗核心目标在于实现治愈，得益于新型药物的出现，患者治愈的可能性已获得提高。然而，对于高复发风险患者群体而言，如何实施更为强化的治疗方案，以期进一步提升其预后质量，已成为临床医生普遍关注的焦点问题。术后辅助性全身治疗旨在降低复发风险，提高患者的生存率。APHINITY临床试验数据揭示，在淋巴结阳性亚组患者中，接受双靶治疗的患者相较于安慰剂组，其8年无浸润性疾病生存率（iDFS）提升了4.9%（86.1% vs. 81.2%），尽管如此，该亚组的8年复发率仍高达13.9%^[14]，表明即便在整体iDFS表现优异的情况下，高危患者群体仍面临较高的复发风险，亟需更为有效的治疗手段来进一步降低其复发率。

在此背景下，新型ADC药物为高危复发患者群体带来了新的治疗希望。尽管新辅助治疗策略能够有效提升乳腺癌患者的病理完全缓解率（pCR），但仍有一部分患者存在病灶残留。相较于达到pCR的患者，未达pCR的HER2阳性患者面临着更高的复发与死亡风险，因此亟需更为强化的辅助治疗措施。KATHERINE研究针对此类患者群体，对比了曲妥珠单抗与T-DM1在术后辅助治疗中的效果，结果显示，对于新辅助治疗后未达pCR的患者，T-DM1治疗显著降低了其复发风险，降幅达46%，同时7年iDFS的绝对获益提升了13.7%^[15]。基于这一研究结果，T-DM1已被国内外权威指南一致推荐为抗HER2新辅助治疗后non-pCR患者的标准辅助治疗方案。

随着新型ADC药物的持续研发，对现有治疗标准的挑战也日益加剧。DESTINY-Breast03研究已展现出T-DXd相较于T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的显著优势，包括PFS、ORR及OS等方面的提升^[3]，那么或许T-DXd也可以在辅助治疗领域取得更好的疗效。正在进行的DESTINY-Breast05研究，作为首次评估T-DXd在术后高危HER2阳性乳腺癌辅助治疗中应用的III期临床试验，其研究终点包括iDFS、DFS、DRFI及OS等关键指标，也是T-DXd与T-DM1头对头比较的第二项临床试验，有望挑战T-DM1强化辅助治疗标准地位，是否能由此重塑早期乳腺癌治疗格局，其最终结果令人充满期待。

总结及展望

在HER2阳性乳腺癌的治疗领域，ADC药物已经从晚期治疗的突破性进展逐步向早期治疗领域拓展。随着临床研究的深入，这些药物不仅在延长晚期患者生存期方面取得了显著成效，同时也在早期治疗中展现出巨大的潜力。展望未来，随着更多临床试验的开展和数据的积累，ADC药物有望成为HER2阳性乳腺癌治疗的一线选择，无论是在新辅助治疗还是辅助治疗中，都有可能为患者提供更为有效且副作用更小的治疗选项。此外，联合疗法的探索也将为实现更深层次的疗效提供新的思路。随着这些研究的不断进展，期待HER2阳性乳腺癌治疗将迎来一个全新的时代，为患者带来更加光明的治疗前景。

专家介绍

吴炅 教授

复旦大学附属肿瘤医院常务副院长，主任医师，博士生导师，药物临床试验机构主任

中国抗癌协会整合乳腺癌委员会执行主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员

中华医学会肿瘤学分会乳腺学组主任委员

中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤医师分会副主任委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会副主任委员

上海市防癌抗癌基金会理事会监事长

上海市抗癌协会第九届理事会常务理事

参考文献：

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