莱芒生物董事长唐力教授团队连发2篇Nature，揭示肿瘤治愈的秘诀

长期以来，以CAR-T细胞疗法和免疫检查抑制剂为代表的免疫疗法均聚焦于激活以Type-1免疫反应为主导的抗肿瘤防御机制。而Type-2免疫则具有免疫抑制效果，通常与对抗寄生虫等免疫威胁有关，一度被视为促进肿瘤进展的因素。2024年9月25日，Nature同期连发两篇重磅研究，两项研究得出相互支持且一致的结论，即Type-2免疫可能在维持长效持久的抗癌免疫反应中起关键作用。这一发现揭示了Type-2免疫反应在肿瘤免疫中的新功能，挑战了传统免疫学关于Type-2免疫应答在肿瘤免疫中负面作用的认知，并可能推动未来肿瘤免疫治疗设计的范式转变。

莱芒生物董事长、瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）唐力教授课题组和耶鲁大学樊荣教授课题组，共同领导了这两项研究。EPFL冯兵博士和耶鲁大学白志亮博士为两篇文章的共同第一作者。CAR-T细胞疗法的先驱宾夕法尼亚大学的Carl H. June教授、费城儿童医院的Stephan A. Grupp教授、克利夫兰诊所的著名免疫学家J. Joseph Melenhorst教授，以及莱芒生物联合创始人、浙江大学郭雨刚研究员作为共同通讯作者参与研究。

在第一项研究中，唐力教授团队与耶鲁大学和宾夕法尼亚大学开展合作，对全球最早两批接受CAR-T临床试验治疗、随访时间超10年的儿童B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者进行了CAR-T细胞分析。该项研究揭示了Type-2免疫在维持经CAR-T治疗的B-ALL患者超过8年无癌临床反应中的关键作用。

众所周知，2012年4月，7岁的艾米丽·怀特黑德参与了费城儿童医院进行的CAR-T细胞免疫疗法临床试验，成为全球首位接受该疗法治疗的B-ALL儿童患者。至今，艾米丽仍处于缓解期，且B-ALL未复发。然而，大多数癌症患者并没这么幸运，超过一半的B-ALL患者在接受CAR-T疗法一年后经历疾病复发。为解开获得长期临床纾解之谜，探索像艾米丽这样长期缓解的B-ALL患者的CAR-T细胞是否具有某种特定特征或标志，以区别于其他复发患者，研究团队收集了包括艾米丽在内的82名儿童B-ALL患者及6名健康捐献者超百万个回输前的CAR-T细胞，开展了单细胞多组学测序，精准揭示了CAR-T细胞功能特性和临床反应持久性之间的关系。

临床实践中通常使用患者B细胞再生障碍（B cell aplasia，BCA）作为CAR-T疗效持久性的替代指标。研究结果显示，单细胞聚类分析发现Type-2 CAR-T在BCA-L组（包含5名患者，中位缓解时间超8.4年）和BCA-O组（包含11名患者，中位缓解时间超5年）中的比例显著高于其他患者。为进一步研究Type-2免疫在CAR-T回输后的作用，团队对33名患者在接受CAR-T治疗后近两个月不同时间点的345份血清样品进行了蛋白组学分析，证实了BCA-L组和BCA-O组患者血清中Type-2细胞因子的含量显著更高（图1）。基于这些发现，研究人员在动物模型中进行了验证。结果显示，Type-2 High CAR-T细胞的体内增殖能力较Type-2 Low CAR-T细胞提高了十倍以上，展现出更强的记忆特性和减弱的耗竭特性，显著增强了抗肿瘤作用的持久性，尤其在肿瘤细胞二次刺激后表现更为突出。

为了进一步研究Type-2免疫与癌症长期缓解之间的关系，在第二项研究中，唐力教授团队和樊荣教授团队利用具有长循环特性的Type-2免疫细胞因子Fc–IL-4，通过与CAR-T细胞疗法、免疫检查点抑制剂治疗（Type-1免疫疗法）等联用，探究其在实体肿瘤中的作用。研究结果发现，Type-2免疫细胞因子联合Type-1免疫疗法在多种同源和异种移植实体肿瘤模型中都表现出强大的抗肿瘤效果，并能够激活持久的免疫记忆效应。比如，在黑色素肿瘤YUMM1.7-OVA模型中，Fc–IL-4联合OT1细胞疗法实现了100%的肿瘤清除；在结肠癌MC38-HER2模型中，Fc–IL-4联合HER2-CAR-T细胞疗法实现了87%的肿瘤清除；在NSG小鼠的人淋巴瘤Raji模型中，人源的Fc–IL-4联合CD19-CAR-T细胞疗法清除了75%的肿瘤（图2）。除此之外，在结肠癌MC38模型中，Fc–IL-4与免疫检查点抑制剂联用实现了100%的肿瘤清除。所有获得肿瘤清除的小鼠全部能抵抗第二次肿瘤细胞的接种，实现持久的免疫保护。

研究人员进一步研究了Fc–IL-4在抗肿瘤中的免疫学和分子生物学机制。他们发现， Fc–IL-4 的抗肿瘤效力是通过直接作用于肿瘤内终末耗竭 CD8+T 细胞实现的。Fc–IL-4有效降低了T细胞凋亡，特异性地增加终末耗竭CD8+T细胞的数目并显著增强其杀伤肿瘤细胞的能力。Fc–IL-4作为典型的Type-2 细胞因子，与 Type-1 免疫疗法有效协同，触发持久的抗癌反应。该研究不仅揭示了Type-1 和Type-2免疫反应之间的协同抗肿瘤效应，还创新性地使用Type-2 免疫因子在临床前动物模型中证实了其强大的抗癌作用。这一发现为新一代癌症免疫疗法的开发提供了新的范式，通过有效平衡Type-1 和Type-2免疫反应，推动肿瘤免疫治疗的进一步突破。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07762-w

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07962-4

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深圳莱芒生物科技有限公司（Leman Biotech Co., Ltd）是一家处于临床阶段的免疫代谢创新药物研发公司，由瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）唐力教授团队联合晶泰科技共同创立。基于免疫代谢重编程（Meta 10）+前沿人工智能（AI）的创新技术，公司专注于研发代谢增强型肿瘤免疫治疗药物。公司核心技术Meta 10展示出治愈实体肿瘤的巨大潜力，相关成果发表于Nature、Nature Biotechnology和Nature Immunology等国际顶级学术期刊，并申请了多项PCT专利和中国专利。目前公司发展迅速，70%高层次研发人员来自国内外名校并具有丰富的产业化经验，多条研发管线进展顺利。其中代谢增强型CAR-T细胞治疗正在开展IIT临床研究（NCT05715606, NCT05747157, NCT06120166），20余位患者获得完全缓解并出院。2022年以来，公司累计获得约1.5亿元天使投资和项目资助，荣获20余项生物医药领域国家或省市级奖项，并获得美国癌症协会（AACR 2024）和美国基因与细胞治疗协会（ASGCT 2024）最新突破性（Late-Breaking）进展口头报告（全国唯一）。莱芒生物，源自瑞士，致力于突破免疫治疗的瓶颈难题，提高免疫治疗的响应率和疗效，为实现治愈肿瘤的终极目标而不懈奋斗！

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