2024 ESMO生命拉力赛 | 刘洋教授：解锁HER2密码，妇瘤领域HER2检测与治疗新进展

子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤。目前，针对该肿瘤的治疗以手术、化疗和放疗为主。近年来，聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂在一定程度上改变了晚期、复发性卵巢癌的治疗模式，免疫检查点抑制剂在晚期、复发性子宫颈癌和子宫内膜癌的治疗中也崭露头角，然而，总体上对于复发和转移性妇科恶性肿瘤患者仍然面临治疗抵抗和预后差的巨大挑战。妇科恶性肿瘤靶向治疗的选择相对有限，亟需寻找更多有效的治疗靶点。

HER2属于HER酪氨酸激酶家族成员之一，该家族还包括HER1（EGFR）、HER3和HER4。HER2在多种实体瘤中过表达或基因扩增，与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移能力密切相关。HER2的异常激活可以通过与HER家族其他成员形成二聚体，激活下游信号通路，如PI3K/AKT和MAPK/ERK通路，从而促进肿瘤进展。

在妇科恶性肿瘤中，HER2的表达情况和基因变异率存在差异，并且与肿瘤的预后密切相关。例如，在子宫颈癌中，HER2蛋白高表达率或基因扩增率约为1%-21%。在子宫内膜癌中，HER2蛋白高表达率或基因扩增率在不同病理类型中有所不同，其中子宫内膜浆液性癌的HER2高表达率或基因扩增率相对较高，分别为14%-80%和21%-47%。在卵巢癌中，HER2蛋白高表达率约为18%，基因扩增率约为10%¹。准确的HER2检测不仅能够帮助医生为患者选择更有效的治疗方案，还能够预测肿瘤的预后，为患者提供更好的治疗和管理。

随着对HER2在妇瘤中作用机制的深入理解，针对HER2的新型治疗策略，如抗体偶联药物（ADC）的应用，有望为妇瘤患者带来新的治疗选择和希望。DP-02研究是一项HER2 ADC药物T-DXd治疗HER2阳性实体瘤患者的国际多中心、开放标签、II期临床试验。2023年ASCO、ESMO、ESMO Asia以及2024年SGO多次汇报了该研究成果，2024 SGO年会公布了子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌队列的生物标志物和亚组分析数据。该研究共纳入120例既往经治的晚期子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌患者，结果显示，所有患者的客观缓解率（ORR）分别为57.5%、50.0%和45%，其中IHC 3+的患者ORR高达84.6%、75.0%和63.6%。此外，既往接受过抗HER2治疗的子宫内膜癌患者，其ORR为44.4%，而PD-L1阳性患者的ORR为73.7%，表明T-DXd在不同HER2表达水平和既往治疗史的患者中均显示出良好的抗肿瘤活性。并且研究中T-DXd的安全性数据与已知的安全性概况一致。DP-02研究成果为临床应用提供了重要参考，也为HER2检测的标准化奠定了基础²。基于高缓解率和安全性可控的优势，T-DXd有望成为HER2表达妇瘤患者的潜在新选择。

图1 子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌队列所有患者及不同HER2状态下的确认ORR

图2 根据既往抗HER2或TOP1抑制剂治疗进行分层的ORR

图3 根据生物标志物状态进行分层的ORR

在2024年ESMO年会上，多项研究聚焦HER2表达与检测评分，为妇瘤靶向治疗提供了新的循证医学证据。一项研究比较了乳腺癌和胃癌HER2 IHC评分标准在子宫内膜癌中的适用性，发现两种标准在识别HER2过表达阳性的子宫内膜癌方面具有较高的一致性。这一发现对于指导子宫内膜癌的HER2检测和治疗具有重要意义³。

图4 胃癌和乳腺癌HER2 IHC判读标准的一致性和不一致性

另一项研究则提供了不同病理类型卵巢癌HER2表达的全面信息，非高级别浆液性癌（HGSC）类型的HER2表达更高，并且HER2高表达与HGSC的不良预后相关。研究还探讨了卵巢癌中HER2表达与其他生物标志物的关系，发现HER2表达与同源重组缺陷（HRD）状态、错配修复（MMR）蛋白表达和叶酸受体α（FRα）的表达之间存在一定的相关性。这些发现为卵巢癌的精准治疗提供了新的视角，提示在PARP抑制剂治疗失败后，HER2靶向药物是一个可行的选择⁴。

此外，一项研究还报告了在商业化的泛肿瘤样本集和DP-02研究中，通过多种实体瘤的图像评估三种HER2评分算法之间的一致性，为HER2检测的标准化和优化提供了重要参考。研究人员对HER2 IHC评分的一致性和不一致性进行了详细分析，发现在不同肿瘤类型中，不同评分算法之间的一致性存在差异。在乳腺癌和胃癌算法之间，IHC 3+和0的评分阳性百分比一致性（PPA）较高，而IHC 2+和1+的评分PPA较低。子宫内膜和胃癌算法之间的PPA在不同HER2表达水平上缺乏一致性。这一发现提示我们在临床实践中，需要根据肿瘤类型选择合适的HER2检测算法，以确保检测结果的准确性和一致性⁵。

图6 不同病理学家之间HER2评分算法的一致性