个性化肿瘤疫苗的未来监管趋势思考

个性化肿瘤疫苗区别于一般的肿瘤免疫治疗产品，其最突出特点在于基于病人的肿瘤新生抗原量身订做，这一点与个性化细胞治疗产品有很高的相似度。因此，个性化肿瘤疫苗的整个控制策略也与个性化的细胞治疗产品相类似，均需要通过以下步骤完成患者到生产端再到患者端的全流程控制，从而保证产品的质量。

图1 个性化肿瘤疫苗的全流程^[1]

法规监管主要在以上流程基础上，重点关注各流程中可能存在的影响患者安全性、质量可控性以及产品有效性保证的环节制定相应的监管约束要求。

本节将主要对相关监管法规/指南文件进行总体的回顾，并基于这些回顾内容来整体预测未来法规的监管趋势。对个性化肿瘤疫苗作为药品以及生物制品的基本属性，意味着所有药品及生物制品适用的法规均适用于该类产品，在此不再赘述。

以下对美国FDA，中国NMPA，欧盟EMA等自2000年（重点关注在2017年全球首款细胞治疗产品上市后）至今发布过的与该类“个性化”、“疫苗”以及目前流行的“mRNA个性化肿瘤疫苗”产品相关的法规及指南进行整体回顾。

2004年，FDA发布了????21 CFR Part 1271 -- Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products，其中在Subpart C章节中对供者的资质提出了相应的要求，主要包括供者样本的筛选和测试。供者样品筛查和测试的依据来自21 CFR Part 1271.75，1271.80以及1271.85。

2007年，FDA发布了基于人细胞，组织产品的供者资质要求（Eligibility Determination for Donors of Human Cells. Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCTPs)），该文件也可作为该类个性化肿瘤疫苗产品对供者资质筛选的参考。 

2022年3月，FDA发布了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞治疗产品开发考量行业指南（Guidance for Industry Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products）。2024年1月，FDA对该指南更新后进行了再次发布。在本指南中，FDA全面地对该类个性化细胞治疗产品从细胞起始材料的收集、处理和测试到生产工艺控制和分析检测，生命周期内的生产变更及可比性评估等提供了相应的指导。此外，本指南也对临床前以及临床研究部分中提及对生产延迟或生产失败带来的一些负面影响的临床研究应对措施给出了相应的指导，因此本指南对于个性化肿瘤疫苗有很大的参考和借鉴意义。

对于IND申报方面，FDA于2020年1月发布的人基因治疗产品研究性新药申请的CMC信息（Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs)，Guidance for Industry）提供较为全面的指导，因此个性化肿瘤疫苗产品，特别是归属为基因治疗产品类的个性化肿瘤疫苗产品可参考本指南执行。

此外，FDA OTP办公室自2022年9月至2023年 8月期间举办了4次Townhall，在会议上针对细胞与基因治疗产品的一些问题做了详细的解答，因此也可为个性化肿瘤疫苗产品相关联的一些问题提供借鉴。

2022年5月，NMPA药品审评中心（以下简称“CDE”）发布了《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则》（试行），在本指导原则中，CDE强调了该类产品区别于一般药品的特殊性“个性化较强，工艺复杂多样，对环境敏感，非冷冻状态下有效期短，同时具备体内自主增殖和/或分化”等能力，因此需要充分考虑该类产品的以上基本特征和特殊性，对药学研究进行不断优化和完善。免疫细胞治疗产品的以上几个特殊性也适用于个性化肿瘤疫苗产品，因此针对以上几个特点的相关指导内容也同样可被借鉴于该类产品中。

2023年4月，CDE发布了《肿瘤主动免疫治疗产品临床试验技术指导原则》（试行），该文件对肿瘤免疫治疗产品的临床研究要求做了全面的规定，其中对个性化肿瘤主动免疫治疗产品的特殊考虑点如对抗原预测和筛选软件评估肿瘤新生抗原诱导特异性抗肿瘤免疫反应能力等方面的考虑，对该类产品因制备时间长或生产失败所导致的受试者无法接受治疗等情况的预防控制措施提出了要求，如相较于一般的生物制品在确证性临床之前就完成工艺的优化，缩短生产周期并提高生产成功率。

2024年7月，CFDI发布了《细胞治疗产品的生产现场检查指南》（征求意见稿），其作为产品注册申报上市的一部分，对产品生产现场的各个方面均提出了较为详细的要求，以上要求中的一些内容也可被借鉴于个性化肿瘤疫苗产品中，特别是基于细胞的个性化肿瘤疫苗产品。

2018年5月，EMA正式发布了EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 《Good Manufacturing Practice Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products》，本法规文件对先进疗法药品的生产质量管理提供了全面的指导，涵盖了临床试验期间的样品及上市后的产品生产质量管理的各个方面，也可作为基于先进疗法的个性化肿瘤疫苗产品的生产及质量管理的主要参考法规。

2018年7月，EMA发布了临床试验用基因治疗产品的质量、非临床及临床考量（Quality, preclinical and clinical aspects of gene therapy medicinal products）。2024年3月，EMA又发布了临床试验阶段的先进疗法药物的质量、非临床及临床要求指南（Guideline on quality, non-clinical and clinical requirements for investigational advanced therapy medicinal products in clinical trials）。以上指南从申报资料的角度对申报中涉及的每个对象/条目的相关要求提供了相应的解释以及说明，为申报者如何撰写并提交符合监管期望的内容明确了方向。因此，对基于先进疗法的个性化肿瘤疫苗产品，无论是在欧盟上市还是在相关的市场如澳洲/新西兰等都均有很强的参考意义。

从一般性到特殊性，再到具体的品种如mRNA个性化肿瘤疫苗产品，在结合以上可参考的指导文件以外，就mRNA的产品，各国监管也发布了相关的指导文件，其中包括但不限于：

中国CDE于2020年发布了《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗研发技术指南》（草案），虽然该草案鉴于国内的mRNA疫苗实际上市情况，一直未发布其试行版，但该草案中给出的CMC阶段的研究内容反映了CDE对该类产品申报的要求，因此可作为IND申报及临床试验期间研究的主要参考指南。

世界卫生组织WHO于2021年发布的《Evaluation of the quality, safety and efficacy of messenger RNA vaccines for the prevention of infectious diseases: regulatory considerations》，该文件对mRNA疫苗的生产和控制，关键质量属性，mRNA序列和组成元件，配方和成分，从质粒起始物料开始到线性化质粒DNA，原辅料，工艺开发和中间过程控制等诸多方面均给出了详细的规定和建议，因此可作为mRNA类产品研发及生产的重点参考文件。

美国药典（USP）于2024年发布的《mRNA疫苗质量分析方法》指南草稿（第3版），该版文件是在2022年及2023年4月更新基础上做的再次更新。该指南草稿文件对基于mRNA的产品分析方面给出了非常详实的指导，从检测项目到分析方法的选择以及具体的方法操作层面等都给出了较明确的指导，因此对基于mRNA的个性化肿瘤疫苗的分析同样适用。

2023年9月，EMA发布了mRNA疫苗质量研究的概念性文件。2024年2月，EMA与mRNA的头部企业如Biotech，Moderna等致力于RNA类药物开发的企业共同对RNA药物方面的监管、最新进展及CMC相关议题展开了探讨，相信不久的将来，EMA也将发布基于RNA类药物的具体的指导文件以支持该类产品在欧盟市场的上市审批。

此外，2018年，美国FDA发布了《脂质体药品：化学、生产和控制；人体药代动力学和生物利用度；以及标签文件》，2023年2月，中国CDE发布《脂质体药物质量控制研究技术指导原则》（征求意见稿），以上两个指导原则对目前以脂质递送系统作为载体的mRNA类疫苗或治疗性药品，在脂质递送系统方面的考量方面给出了相关的指导。

从监管的主要关注点：药物/药品的安全性、质量可控性及有效性角度，结合以上已发布的法规/指导文件，对未来个性化肿瘤疫苗特定的监管法规做一个趋势分析：

由于该类个性化肿瘤疫苗治疗需要基于患者肿瘤的独特突变序列通过生物学技术筛选获得相应的新抗原，因此新抗原的筛选及获得信息准确性将对后续的目标序列设计（如mRNA序列）及合成产生直接影响。此外，与传统肿瘤治疗药物不同，个性化肿瘤疫苗还需要考虑其疫苗属性带来的安全性风险。因此从起始的序列准确性，目标分子的靶向性以及生物降解机制等均是监管考量点。相应地，对相应的技术如测序技术和生物信息分析技术， AI算法等，其对抗原序列分析的准确性也将是监管考量点。

从起始物料/供者样本的采集，运输，入厂接收以及后续生产排产安排，过程中的监控，放行检测及最终产品运输至医院端进行病人的回输整个流程中，与安全性相关的主要关注点在于1）样本自身安全性相关项目的检测，如传染性病原体或外源因子，无菌性的检测；2）样本运输过程中的包装完整性；3）生产过程中的污染及交叉污染的控制，特别是对产品生产的环境，直接接触的设备等方面的控制。

由于肿瘤突变的随机性，每一个个体的每一种肿瘤突变产生的抗原几乎是独一无二的，包括了肿瘤自身的一致性以及患者HLA的异质性。因此在异质性这一点上，该类产品与个性化的CAR-T细胞治疗类产品是类似的，对生产工艺及分析方法的兼容性要求更高。

由于个性化肿瘤疫苗仅用于单一的患者，对生产规模、生产成功率以及检测样品的使用等均提出了很高的挑战。因此从生产使用的起始物料、原材料/辅料、过程中的中间产品以及最终产品等均需要建立以终为始，以质量源于设计的思路来进行相应的质量控制。

目前针对CAR-T治疗类的产品，为确保做到生产端的质量可控性，市场上已经有了相对较成熟的解决方案。因此对个性化肿瘤疫苗，未来如有相应的类似解决方案如经过特殊设计的自动化/一体化设备等，那么针对这些解决方案将可能会有相应的具体指导文件从对产品质量可控性及批次间一致性等角度提出相应的要求。

此外，针对个性化患者特异性的抗原序列载体-质粒，按照目前的传统mRNA疫苗或治疗类产品，均需要通过建立细胞库的方式来保证产品批次间的质量均一性。而个性化肿瘤疫苗与个性化细胞治疗类似，基于样本的有限性以及个体化，一次性治疗等等特征，建库可能不太适用于该类产品。

与所有的治疗药品一致，个性化肿瘤疫苗的有效性需要在各个临床试验期间得到逐步确证。个性化肿瘤疫苗利用肿瘤抗原诱导集体自身的免疫反应对肿瘤细胞实现特异性杀伤，但其只能针对明确的、有限数量的肿瘤抗原，诱导免疫活性和体现有限的抗肿瘤活性。因此，在非临床以及临床研究中，根据该类产品的自身设计建立相对应的有效性评价指标。各国监管目前也已针对该类别的产品发布了相关的临床和非临床研究技术指导原则，随着该类产品研究的深入，这些指导原则也会在科学性和考虑要素方面进行相应的更新。

FDA于2023年12月发布了针对细胞与基因治疗产品的效价检测行业指南（Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products Guidance for Industry），在该指南文件中FDA强调了对于产品效价检测的全生命周期考量。因此，对于个性化肿瘤疫苗，从生产及质量控制（CMC角度）对产品有效性保证的考量，需要在保证工艺稳健性及质量分析手段的先进性和灵敏度，结合人机料法环的各个方面保证产品的有效性。以上指南文件在结合目前研究进展的基础上具有较好的前瞻性，因此同样可适用于个性化肿瘤疫苗的有效性保证。

个性化肿瘤疫苗产品作为一种较新的肿瘤治疗或预防的生物制品，至今各国监管机构还尚未发布针对该类药品特定的法规及指南文件。但鉴于该类产品的相关特点已经在已发布的法规或指南/指导文件中均有相关涉猎或覆盖，因此行业可参考借鉴这些已有的指导文件进行该类产品的研发、申报及临床研究。相信随着该类产品研发进展的不断推进以及行业的迫切需求，监管机构会考虑发布针对该类产品的特定指导文件以解决一些还未被覆盖的问题如对起始物料的建库需求，对新生抗原的特异性鉴别等。

参考文章

1.Waldman, A.D., Fritz, J.M. & Lenardo, M.J. A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice. Nat Rev Immunol 20, 651–668 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-0306-5