CDE文章 | 我国先进治疗药品的范围及分类研究和建议

我国先进治疗药品的范围

及分类研究和建议

卢加琪 刘丹 寇雅真 王雪 陈昊 王文波 尹华静 王晶 孙涛 韦薇 鲁爽 王庆利 何伍 王涛＊ 

国家药品监督管理局药品审评中心

1. 分类和释义

美国FDA在法规层面

对该类产品拟定了3种名称，包括人体细胞组织产品（human cells,tissues, or cellular or tissuebased products，HCT/Ps）、再生医学产（regenerative medicine therapy，RMT）、细胞和基因治疗产品（cell andgene therapy, CGT）。3 类产品的释义和分类情况如下。人体细胞组织产品（HCT/Ps）:《公共卫生服务法案》（Public Health Service Act, PHS Act）对HCT/Ps 按照体外操作程度和使用情形进行风险评估，分为两类:PHS 361产品和PHS 351产品。

PHS 361产品只需要在FDA对其机构和产品进行登记，不需要申报上市:由于PHS 351产品风险高，除需进行机构和产品登记外，还需向FDA提交新药临床试验申请（investigational new drug，IND）和生物制品上市许可申请（biologics license application，BLA）。《联邦法规汇编》（Code of Federal Regulations）第21章第1271 部分是细胞治疗产品审批主要的参考法规。该法规明确 HCT/Ps是指含有人体细胞或组织，或者由人体细胞或组织构成，并用于植入、移植、输注或转移至人类受者体内的物质。再生医学产品（RMT）：《21世纪治愈法案》（21st Century Cures）Sec.3033 定义，再生医学产品包括细胞产品、组织工程产品、组合产品和部分基因修饰细胞产品。细胞和基因治疗产品（CGT）：FDA于1993 年发布了《联邦公报》（Federal Register），显示细胞和基因治疗产品分为体细胞治疗产品、基因治疗产品、用于生产体细胞治疗产品的辅助产品、组合产品。

2. 审评部门及鼓励政策

细胞、组织与基因治疗产品审评和批准具体由FDA生物制品审评与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）下辖的治疗性产品办公室（Office of Therapeutic Products，OTP）负责。品审评和批准具体由 FDA 生物制品审评与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）下辖的治疗性产品办公室（Office of Therapeutic Products，OTP）负责。OTP由6个办公室组成，包括3个药学（Chemistry, Manufacturing，Control, CMC）审评办公室和其他3个审评办公室。《21 世纪治愈法案》明确，在IND申报时或Ⅱ期临床试验完成前可申请再生医学先进疗法（Regenerative Medicine Advanced Therapy，RMAT）认定，认定后将带来快速通道、破性疗法的所有优惠政策，包括与 FDA 开展早期沟通交流、加速批准等 。

为提高ATMP的监管水平，FDA CBER 成立了先进技术团队（CBER Advanced Technology Team，CATT）。考虑到新技术对产品研发生产和质量控制较为重要，监管方面经验有限， CBER专门设置了 CATT 会议针对该新技术进行讨论，拟通过此类会议完善对新技术监管方法和路径。 

1. 分类和释义

根 据 法 规（EC）No 1394/2007，ATMP 总体划分为 4 类，包括细胞治疗产品（somatic cell therapy medicinal product，SCTMP）、基因治疗产品（gene therapy medicinal product，GTMP）、组织工程产品（tissue engineered product，TEP）、组合产品（combined advanced therapy medicinal product，cATMP）。

细胞治疗产品（SCTMP）：包含或由细胞或组织，经过实质操作使其与预期临床用途相关的生物学特性、生理功能或结构特性被改变或使其在受体和供体中表现不同的基本功能。通过细胞或组织的药理学、免疫学或代谢作用，具有用于的特性，用于预防、治疗或诊断疾病。

基因治疗产品（GTMP）：产品的活性组分包含或由重组核酸组成，用于人体以调节、修复、替换、增加或删减一段基因序列。其治疗、预防或诊断作用与之所含的重组核酸序列或该序列的基因表达产物直接相关。GTMP 不包括抗感染性疾病的疫苗。

组织工程产品（TEP）：包含或由人类或动物来源的工程细胞或组织，可用于再生、修复或替换人的组织。工程细胞或组织经过实质性操作使其与预期用途相关的生物学特性、生理功能或结构特性被改变或使其在供者和受体中表现不同的基本功能。包括含有或由活性或非活性的细胞或组织组成的产品。含有或完全由非活性细胞或组织组成的且不通过药理学、免疫学或代谢作用发挥效用的产品除外。

组合产品（cATMP）：包含 一种或多种医疗器械或活性可植入性医疗器械（如生物材料、支架、基质等）作为药物的组成部分。其细胞或组织部分必须包含活的细胞或组织，或者包含非活性细胞或组织，但其相对于器械部分 发挥对人体的主要功能。

EMA 还针对 ATMP 建立了较完整且精细化的科学分类支持系统，包括设置特定分类界定程序、发布分类建议书及分类界定清单。

EMA为ATMP的审评专门设立了CAT，主要负责 ATMP的质量、安全性及有效性技术审评、分类界定、相关科学支持等。CAT审评后交由CHMP作出批准上市许可的推荐，最终由EMA批准后颁发认证证书，由欧盟理事会做出最终对所有成员国均具有约束力的决定。

多种加快批准途径可适用于 ATMP 的审评，如优先药物快速审评（PRIME）、加速审评（AA），附条件上市批准（CMA）、特殊情况下许可授权（AEC）等。此外，ATMP也适用于罕见病药物的认定等利好政策。ATMP在欧盟集中审批的期限为210个评估日，加速审评程序通常可缩短至 150 个评估日。

1. 分类和释义

在法律法规层面，《医药品、医疗器械的品质、功效及安全性保证等有关法律》（通常称《药品和医疗器械法》，PMD Act）中对“再生医学产品”的定义如下：①人类或动物细胞经培养或其他处理后获得的产品，可用于人类或动物医疗保健，其功能包括：对人类或动物身体进行结构或功能的重建、修复；治疗、预防人体或动物的疾病。②可导入人类或动物细胞，并含有可在其体内表达的基因，以达到治疗人类或动物疾病的目的。

在《PMD Act 内阁条例》中规定了以下3类产品为再生医学产品：①加工的人类细胞产品，如诱导多能干细胞衍生的产品、人胚干细胞衍生的产品或体细胞产品。②加工的动物细胞产品。③基因治疗产品。

在指南层面，《关于确保加工细胞/组织来源产品的质量和安全性》指南中对细胞/组织加工产品定义如下：以治疗疾病、修复或重建组织为目的，对细胞/组织进行的 ：①人工增殖 ；②药物或化学药剂处理，以活化细胞/组织；③生物学特性改变；④与非细胞/组织成分的组合；⑤基因工程操作等。并且明确指出，组织的分离、组织的破碎、细胞的分离、特定细胞的分离、抗生素的处理、洗涤、γ射线或其他手段的消毒、冷冻、解冻等都不被视为加工，但非同源细胞产品除外。《关于确保基因治疗产品质量和安全性》指南中的基因治疗产品，是指再生医学产品中的体内基因治疗产品和体外基因修饰人体细胞治疗产品。

2. 审评部门及鼓励政策

再生医学产品最终上市许可的批准和许可证的颁发由日本厚生劳动省（Ministry of Health, Labour and Welfare, MHLW）负责，生产和上市申请的审评由独立行政法人 PMDA 下辖的细胞与组织产品办公室（Office of Cellular and Tissue-based Products, OCTP）负责，核查由 PMDA下辖的生产质量和合规性办公室负责，检验由日本国立医药品食品卫生研究所的细胞治疗产品部负责。PMDA 医疗器械审查部门的再生医疗制品审查组、生物源器械办公室负责再生医学药械组合产品审查。在日本首先或同时进行申请的创新再生医学产品，如基于非临床研究和早期临床试验的结果预期显著有效，可获得SAKIGAKE认定，认定后将带来优先咨询、优先审查等优惠政策，结合附条件和有时间限制的批准途径，可快速推进再生医学产品进入市场。

WHO于 2020年发布相关技术文件，阐述了细胞治疗产品的国际非专利药名的制定考虑。2023发布技术文件，明确ATMP是指任何经复杂体外操作和（或）进行非同源使用的细胞、基因治疗产品或组织工程产品。该文件明确将 ATMP分为细胞治疗产品、基因治疗产品、组织工程产品组合产品，并在名词解释部分明确了各类产品的释义。细胞治疗产品：由人体有核细胞组成的细胞产品，用于体内细胞替换和组织重建，和（或）通过调节该细胞的药理、免疫和代谢状态进而治疗或预防人体疾病的产品。

基因治疗产品：含有核酸（质粒、mRNA 或 DNA）的药品，通过调节、修复、替换、增加或删除特定基因序列发挥预期治疗效果，基因治疗产品包括非病毒载体、病毒载体和基因修饰细胞，也包括非重组溶瘤病毒产品。组织工程产品：经过体外复杂操作和（或）非同源使用的由人体有核细胞组成的药品，用于组织修复、替换、重建或再生。

组合产品：ATMP包括由医疗器械、支架、基质等各部分组成一个整体给药，其中器械或支持性结构有助于整体产品发挥治疗作用。

目前，我国对于细胞治疗产品采用双轨制进行管理，包括药品路径向NMPA申报，按照生物制品审评审批上市，或由国家卫生健康委员会对医疗技术施行备案管理。目前我国药品监管机构尚未在法规层面拟定该类药品的定义和分类。

2017 年，原国家食品药品监督管理总局发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，该文件中细胞治疗产品是指用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。根据2020 年发布的《生物制品注册分类及申报资料要求》，细胞治疗和基因治疗产品属于治疗用生物制品中的一类。另外，《中国药典》2020 年版收录的“人用基因治疗制品总论”对人用基因治疗制品的定义进行了描述 ：通常由含有工程化基因构建体的载体或递送系统组成，其活性成分可为DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞，通过将外源基因导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正特定基因，以达到治疗疾病的目的。

技术指南方面，NMPA 已制定发布的 ATMP 技术指南 30 余个，其他可以适用的通用型指南约 100 余个，覆盖药学、非临床和临床研究领域，产品类型包括免疫细胞治疗、体内基因治疗、基因修饰细胞、人源干细胞、溶瘤病毒等。

国内外ATMP监管情况见表1。各国家和地区均存在药品监管和医疗技术监管两条路径，其中日本和中国涉及两个机构分别负责药品和医疗技术的监管。政策法规方面，美欧日及我国均出台了相应的法律法规及指导原则，其中美欧日在高等级的法律文件中对ATMP的定义和分类进行了明确，我国则主要以指导性文件为主。监管主体方面，美欧日均有单独设立的ATMP审评部门，如OTP（美国）、CAT（欧盟）、OCTP（日本）等，我国由药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）下设的生物制品药学部、药理毒理学部、生物制品临床部等部门联合审评完成，暂未组建单独的审评部门。

认定程序方面，美欧日均设立有针对 ATMP 的认定程序，包括RMAT定（美国）、ATMP 分类程序（欧盟）、SAKIGAKE 认定（日本），经认定后，可以按照加速/附条件审评路径申报注册上市，我国暂未有对 ATMP的特殊认定程序。医疗技术方面，除欧盟外（主管当局批准获得“医院豁免”），其余各国家和地区均以备案形式进行监管。各监管机构基于不同的物质基础、作用机制以及监管需要等因素，对ATMP进行了分类（表2）。

WHO明确ATMP需经实质体外操作和（或）非同源使用的产品，与EMA的分类和适用范围相似，包括细胞治疗产品、基因治疗产品、组织工程产品和组合产品，均不包括器官移植和预防用疫苗。FDA 对于 ATMP无统一、明确分类， 基于监管需求，将满足RMAT加速程序认定的细胞、组织工程等产品定义为再生医学产品（RMT）。除此之外，FDA 还将用于生产细胞治疗产品的辅助产品纳入了细胞和基因治疗产品（CGT）中。PMDA统一定义为再生医学产品，明确该类产品需经体外实质操作，与WHO 类似，分类包括细胞和基因治疗产品。各类产品的描述方面，国际监管机构采用名词解释、描述和例举等方式阐明不同类别药品的定义或描述。

综上，国际先进监管机构在法律法规层面明确了 ATMP 的定义及分类，并在科学层面结合产品的物质基础、体外操作特点、功能用途等方面，采用描述、例举等方式明确了各类产品的释义，为该类产品审评技术标准体系建设和加速审批制度建立奠定了良好监管基础。现阶段我国尚未在药品监管法规层面明确其范围和分类，也未针对该类产品设置特殊认定程序和与之相应的加速审评审批机制。

CDE 组织相关部门梳理了国内相关产品的申报情况，召开了专家研讨会围绕名称拟定、分类和描述考虑要点开展了讨论，形成了以下建议。

产品的名称拟定建议采用“先进治疗药品”英文名称为“ATMP”。

产品的释义建议描述为：“先进治疗药品是指经体外操作生产并在体内发挥作用的细胞治疗药品、基因治疗药品或组织工程药品，以及采用其他先进技术/方法生产的创新型药品等。”

物质基础方面，可考虑纳入目前国内申报量较大的产品类型如细胞治疗产品、基因治疗产品，同时纳入组织工程产品和其他新兴技术产品，为新技术预留接口。

对“体外操作”明确了简单的释义，主要包括分离、纯化、扩增、基因修饰、基因编辑等。后续如有需要，将参考FDA 和其他监管机构的做法，进一步明确“体外操作”“同源使用”等定义。

功能用途方面，参考国内生物制品监管现状，考虑到目前申报的产品主要为治疗用生物制品，因此描述中仅明确为治疗药品，暂不涉及预防、诊断相关用途。

1.类别划分

结合研发申报现状、国内外监管法规/指南制定情况，为提升审评审批和监管效率，建议将我国ATMP分为细胞治疗药品和基因治疗药品，对于难以分入这两类的药品，可考虑暂时单独设置一个类别“其他”，待认知成熟后再独立成为一类或进一步细分。

具体类别的排放顺序方面，可参考国际监管机构对该类药品按照产品研发成熟度由高至低、风险等级由低至高的排列顺序，因此，进行如下排列。

第一类：细胞治疗药品。

第二类：基因治疗药品。

第三类：其他。

2. 细胞治疗药品描述亚类

基于物质基础，以细胞作为主要活性成分的药品，根据细胞治疗产品是否经基因修饰，科学层面可将其分为非基因修饰细胞产品和体外基因修饰细胞产品两个亚类。考虑到 CAR-T等基因修饰细胞一般通过CAR基因表达结合靶细胞从而发挥主要肿瘤细胞杀伤作用，FDA、EMA、WHO 等监管机构一般将基因修饰细胞纳入基因治疗产品的范畴。对于诱导多能干细（induced pluripotent stem cell,iPSC）衍生细胞产品是否属于基因修饰细胞，需要基于终产品是否有符合基因修饰定义的操作来确定。专家讨论认为，仅限于重编程生产iPSC 种子细胞的基因操作不是基因修饰，如不涉及后续细胞药品的基因修饰，则属于非基因修饰细胞产品。

3. 基因治疗药品描述亚类

建议在基因治疗产品的描述中强调特异性改变基因序列/表达、引入外源基因等相关作用机制，并例举常见的活性成分。结合目前国内研发申报的基因治疗产品类型，基于活性成分可将基因治疗产品进一步细分为：病毒载体类药品、核酸类药品（DNA、RNA 等）、基因编辑类药品（如CRISPR-Cas9等）、溶瘤微生物或其他新型微生物类产品。

4. 其他类 ATMP

根据我国创新生物制品申报现状，目前存在一些产品申报量小、总体研发成熟度相对低，但

考虑到新技术发展趋势预期今后可能形成一类，例如肿瘤新生抗原产品、细胞衍生物（如外泌体）等。因此笔者设置“其他”类将这些产品纳入 ATMP 的范畴，从而鼓励创新型产品的研发申报。

5. 边界情形

在确认一个产品是否属于ATMP和分类的实际操作过程中，可能存在多种复杂的情形。同一产品可根据物质基础和作用机制可能划分至不同类别中。

ATMP 是当前生物医药领域最具潜力和前景的发展方向，占据国际竞争、国家战略规划的重要板块。临床价值引领、全产业链政策支持、前沿技术创新驱动、不断的资本加持及科学严格审慎的监管护航，将共同推动我国先进治疗产业的高质量发展，培育生物医药的新质生产力，及时满足人民群众未被满足的临床需求。然而，需要认识到当前阶段ATMP领域机遇与挑战并存，药物开发、行业发展、国际合作方面均面临诸多难点，全链条监管也面临严峻考验。监管机构对于这类产品的研究和发展需要给予更多的关注与支持，提供更多清晰明确的监管政策和鼓励措施。