杜氏肌营养不良症（DMD）是一种典型的遗传疾病，由X染色体上编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因出现突变而导致，长久以来没有治愈这种疾病的方法。基因疗法的策略是将编码正常蛋白的基因送入患者体内，替换突变蛋白发挥功能，从而提供彻底治愈的希望。

不过，基因疗法遇到的一个重要挑战是，用于递送基因的载体，例如腺相关病毒（AAV），容量是有限的——通常只有4.7kb。而对于DMD来说，编码抗肌萎缩蛋白的基因尺寸巨大，是人体细胞里序列最常长的基因，由79个外显子组成，其mRNA有14kb。

日前，由华盛顿大学医学院（University of Washington School of Medicine）遗传学家Jeffery Chamberlain教授领衔的研究团队开发了一种创新的递送载体系统，可突破递送基因的尺寸限制，从而为治疗DMD提供了希望，不仅可以帮助肌萎缩症患者阻止肌肉萎缩，还有望将其肌肉修复正常。这一研究成果发表在《自然》期刊。

用Chamberlain教授的话说，他们要解决的这个递送难题，就相当于要把一张最大号的双人床床垫送进房间，然而房门很小。

研究团队提出的递送策略就相当于把这种大床垫拆成较小的几块，由一组载体逐一送入房间，并且在进入房间后立刻开始重新组装。实现这种拆分和组装的是所谓的“反式剪接机制”，将编码治疗蛋白的全长mRNA分为几段，每一段的末端是名为intein的剪接肽，成对的intein可以保证这些片段组成有效的连接。

更关键的是，研究人员采用了多个AAV而非传统的单个AAV将这些片段以及同时送入体内，研究团队称这种多个AAV组成的递送系统为“多递送系统”。

利用多递送系统拆分并组装的示意图

与此同时，为了消除病毒载体过多带来的潜在副作用，研究人员使用了靶向肌肉的新型AAV载体，从而减少剂量，减轻免疫反应。

根据研究人员发表在《自然》上的论文，目前这种策略已经在DMD模型小鼠中成功显示出修复基因、恢复肌肉功能的效果。接下来研究团队计划在未来几年中推进到临床试验，造福患者。

参考资料：

[1] https://doi.org/10.1038/s41586-024-07710-8

[2]https://doi.org/10.1038/s42003-022-03980-y

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