【JMC】一种新型选择性降解MLK3降解剂
在过去的几十年里,研究人员们已经设计了几种小分子抑制剂来靶向 MLK3 和其他 MLK 家族成员,如 CEP1347 等,已被作为新的研究抗癌药物,但这些化合物的使用受到其低特异性的限制。 针对此类抑制剂的使用缺陷,研究者们以 CEP1347 为药效团,设计并合成了 8 种由 CEP1347 和 E3 泛素连接酶 VHL 配体组成的 PROTACs ,并偶联了不同的连接体( CEP1347-VHL-01−CEP1347-VHL-08 )。 为了确定实现有效降解 MLK3 的最佳连接体长度,研究者们利用 免疫印迹检测多西环素( DOX )诱导的 MLK3 过表达(分别为 A375_MLK3 和 HCC1806_MLK3 )的 A375 和 HCC1806 细胞株,评估合成的 PROTACs 化合物对 MLK3 的降解效率,其中发现化合物 CEP1347-VHL-02 可以实现对 MLK3 的有效降解。
精准药物
附PPT!辉瑞超20亿美元引进PROTAC降解剂ARV-471全球权益
辉瑞公司周四宣布与Arvinas达成一项可能价值超过 20 亿美元的合作,以开发 Arvinas 的实验性口服 PROTAC 雌激素受体 (ER) 蛋白降解剂 ARV-471。根据协议,辉瑞将向 Arvinas 支付 6.5 亿美元的预付款,以及 3.5 亿美元的股权投资,获得 7% 的股份。除了在全球范围内分享 ARV-471的利润外,Arvinas 还有资格获得高达 4 亿美元的批准里程碑和高达 10 亿美元的商业里程碑。
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